Патология
Нарушение указанной регуляции может привести к тяжелым нарушениям состояния скелета, характеризующимся как снижением (например, остеопороз), так и повышением (например, остеопетроз) массы кости. Количество активных остеокластов определяется дифференцировкой и слиянием прекурсоров этих клеток, а также их гибелью за счет апоптоза. Повышение пула активных остеокластов, сопровождающееся повышением костной резорбции и снижением массы кости, наблюдается при остеопорозе.
Эти процессы реализуются путем активации многогранных межклеточных событий, включающих регуляцию посредством транскрипционных нуклеарных факторов (семейство NF kappa) генов, кодирующих медиаторы, способные регулировать метаболизм, образование и резорбцию кости, и их рецепторы (Ota N., Hunt S.C., Nakajima T. et al., 2000). Наиболее значимым эффектом медиаторов является их действие как локальных аутокринных и паракринных факторов, что обеспечивается совпадением условий стимуляции секреции цитокинов и усиления экспрессии рецепторов на клетках-мишенях (Mundy G.R., 2000).
Инициальное событие в костном ремоделировании – увеличение остеокластной костной резорбции, связанной с повышенной клеточной адгезией между остеокластными предшественниками и костномозговыми стромальными клетками или остеобластами (Tanaka Y., Maruo A., Fujii K. et al., 2000).
Главный клеточный процесс в патологической костной резорбции – остеокластная активность. Костная резорбция – уникальная функция остеокластов.
Остеокласты – специфические макрофагальные полинуклеары. Отвечая на интегрин-опосредованные сигналы, остеокласты образовывают специализированную формацию, устанавливающую ограниченное микроокружение между ними и костью, где и происходит матричная деградация путем процесса, включающего протоновый транспорт.
Цитокины являются истинными медиаторами ремоделирования костной ткани (Jergensen N.R., 1997).
Центральную роль среди многих факторов (см. табл. 5), стимулирующих чрезмерную остеокластную активность, играют цитокины, такие, как интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор некроза опухоли α (ФНО-α), обладающие провоспалительными свойствами.
Таблица 5
Системные, локальные и другие факторы, регулирующие костное ремоделирование
Цитокины типа ИЛ-6 также стимулируют остеокластное образование путем активации гликопротеиновой рецепторной субъединицы gp130 на стромальных⁄остеобластных клетках, которая ведет к активации экспрессии рецепторного активатора лиганда нуклеарного фактора kappa β.
Все локальные факторы, за исключением простагландина, имеют белковую природу и синтезированы различными типами клеток, имеющими мезенхимное происхождение.
Открыты новые представители семейства лигандов ФНО-рецепторов, а именно: рецепторный активатор нуклеарного фактора kappa β (RANK) и RANK-лиганд (RANKL). Их взаимодействия важны для дифференцировки остеокластов из гемопоэтических предшественников в физиологических и патологических условиях (Roux S., Orcel P., 2000).
В окончательный путь остеокластогенеза было предложено включать три составляющие системы цитокинов: активатор рецепторов ядерного фактора Кβ лиганд (RANKL), его рецептора – активатора ядерного фактора Кβ (RANK) и его растворимого рецептора-приманки, остеопротегерин (ОПГ).
RANKL является цитокиноподобной молекулой, активирующей мембраносвязанные рецепторы на поверхности преостеокластов.
Рисунок 9. Схема созревания остеокласта и взаимодействие RANK-лиганд с рецепторами и остеопротегерином
RANK-лиганд активируя рецепторный активатор нуклеарного фактора kappa β, приводит к стимуляции созревания остеокластов.
В то же время иной пептид – остеопротегерин – является «рецептором-ловушкой», который связывает RANK-лиганд и предупреждает таким образом активирующее влияние последнего на RANK.
Остеопротегерин имеет очень мощное тормозящее действие на образование остеокластов.
Именно исходя из таких представлений, данный механизм регуляции резорбирующей активности остеокластов рассматривают как новую перспективную возможность для лечения заболеваний, сопровождающихся снижением костной массы и активной резорбцией, а также повышением риска переломов (Г.Я. Шварц, 2004).
Патогенетические взаимосвязи кардиоваскулярных заболеваний и остеопороза
По данным зарубежных публикаций, у пациентов, перенесших остеопоретический перелом шейки бедра, в 70 % имется патология сердечно-сосудистой системы (H. Diamond, S. Thornley, R. P. Smerdely, 1997). В нашей клинике таких пациентов было более 80 %, при этом ни один из них не знал о своем заболевании ранее и соответственно лечение и профилактику остеопороза не проводил (Верткин А.Л., Наумов А.В., 2006). Аналогичные данные приводит и И.В. Буданова и соавт. (2005).
По мнению Насонова Е.Л. (1999), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), дегенеративные заболевания позвоночника и суставов, а также остеопороз, являющиеся наиболее частыми проявлениями инволютивной патологии, следует определять как «кальцийдефицитные» болезни человека. Это объясняется определенным сходством патогенеза остеопороза и атеросклероза, при которых поврежденные моноцитарные клетки, в одном случае дифференцируются в сосудистой стенке в макрофагоподобные «пенистые» клетки, в другом – в остеокласты.
Помимо этого, костная и сосудистая ткани имеют ряд и других общих морфологических и молекулярных свойств. Сосудистый кальцификат представлен теми же элементами, что и костная ткань: соли кальция, фосфаты, связанные с гидроксиапатитом, остеопонтин, костный морфогенный белок, матриксный Gla-белок, коллаген типа I, остеонектин, остеокальцин и др. (Shanahan C.M., Cary N.R., Metcalfe J.C. et al., 1994; Giachelli C.M., Bae N., Almeida M. et al., 1993; Bostrom К., Watson K.E., Hom S. et al., 1993; Katsuda S., Okada Y., Minamoto T. et al., 1992). Более того, стенка артерии, пораженной атеросклерозом, состоит из предшественников остеобластов, которые обладают способностью синтезировать минеральные компоненты, характерные для костной ткани (Parhami F., Morrow A.D., Balucan J. et al, 1997).
Особенно большое значение имеет тот факт, что окисленные липопротеины низкой плотности (ЛПНП), принимающие участие в развитии атеросклеротического поражения сосудов (Witztum J.L., Steinberg D., 1991), стимулируют минерализацию, опосредованную как костными остеобластами, так и остеобластоподобными клетками, изолированными из сосудистой стенки.
В исследованиях Christoph R. et al (2000), в популяции 91 611 пациентов, методом случай – контроль было продемонстрировано снижение риска переломов у пациентов, получающих статины (0,55; 95 % ДИ, 0,44–0,69), при том, что у пациентов, принимавших фибраты, снижение риска переломов не наблюдалось.
В исследованиях Uyama O., Hansen M.A. было показано, что у пациентов с низкой минеральной плотностью кости (МПК) чаще наблюдается повышение уровня липидов, приводящее к более тяжелому коронарному атеросклерозу и высокому риску инсульта и инфаркта миокарда (Uyama O., Yoshimoto Y., Yamamoto Y., Kawai A. 1997; Р. van der Recke P., Hansen M.A., Hassager C., 1999). У женщин в ранний период постменопаузы (P. van der Recke и et al., 1999) снижение МПКТ на одно стандартное отклонение от пиковой костной массы (0,4 г/см2) ассоциируется с увеличением риска общей летальности на 43 % (относительный риск – ОР=1,4; pр<0,05) и преждевременной смерти от сердечно-сосудистой патологии в течение 17 лет наблюдения (ОР=2,3; pр<0,05).
В эпидемиологическом исследовании, проведенном Browner W.S., Sooley D.G., Vogt T.M. (1991), в которое были включены 9704 женщины старше 65 лет, каждое снижение МПКТ проксимального участка лучевой кости на одно стандартное отклонение от нормы увеличивало риск преждевременной смерти от инсульта в течение последующих 2 лет (не связанный с остеопоретическими переломами) на 40 % (Browner W.S., Pressman A.R., Nevitt M.C. et al., 1993).
В исследовании G.N. Farhat, A.B. Newman, K. Sutton-Tyrrell et all. (the Health ABC study, 2007) у пациентов c кардиоваскулярными заболеваниями выявлены более низкие показатели МПК в телах позвонков, шейки бедра и дистальном отделе предплечья, особенно у пациентов c высоким уровнем провосполительных цитокинов (Vasan R.S., Sullivan L.M., Roubenoff R., Dinarello C.A., Harris T., Benjamin E.J., Sawyer D.B., Levy D., Wilson P.W., D’Agostini R.B. (2003). Inflammatory markers and risk of heart failure in elderly subjects without prior myocardial infarction; Framingham Heart Study. Circulation 107:1486–1491).
В исследовании U. Sennerby, B. Farahmand, A. Ahlbom, S. Ljunghall, K. Michaëlsson (Osteoporos Int., feb. 2007) было выявлено 2–3-кратное увеличение риска перелома проксимального отдела бедренной кости у пациентов c ССЗ в анамнезе.
Следует подчеркнуть, что ряд авторов относят потерю МПК к категории предикторов ССЗ, а именно поражений коронарных артерий (Marcovitz P.A., Tran H.H., Franklin B.A., O’Neill W.W., Yerkey M., Boura J., Kleerkoper M., Dickinson C.Z. (2005). Usefulness of bone mineral density to predict significant coronary artery disease. Am J Cardiol 96:1059–1063).
В ряде исследований отмечена общность патогенеза артериальной гипертонии и остеопороза. В частности, активность ренин – ангиотензиновой системы (РАС), с одной стороны, за счет влияния на локальный кровоток и кровоснабжение костей, вызывает вазоконстрикцию микроциркуляторного русла, а с другой – оказывает непосредственное влияние на выработку ангиотензина ІІ. Последний является фактором роста, непосредственно стимулирующим пролиферацию остеокластов и увеличивающим уровень эндотелина-1, содержание которого при активации РАС увеличивается не только в эндотелии, но и в остеокластах (Sasaki T., Hong M.H., 1993). Эти данные подтверждаются в клинике остеопротективном действии ингибиторов АПФ (Stimpel M., Jee W.S.S., Yamamoto N. et al., 1995). Эти препараты, подавляя активность ангиотензина ІІ, способствуют меньшей резорбции остеокластов костной ткани, снижая ее потери МПКТ (Hatton R., Stimpel M., Chambers T.J., 1997; Stimpel M., Hatton R., Chambers T.J., 1997).