Все эти данные позволяют предположить, что нарастание частоты остеопороза, эктопической кальцификации и атеросклероза в целом у одних и тех же пациентов невозможно объяснить только неспецифическими возрастными факторами, обусловливающими независимое накопление этих патологических состояний в пожилом возрасте. Вероятно, они еще имеют и общую патогенетическую основу (Pahmani F., Garfinkel A., Demer L.L., 2000).
Кальцификация сосудов является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
Кальцификация любой артерии или клапана сердца повышает риск сердечно-сосудистых событий и смертности в 3–4 раза, а также считается прогностическим фактором ишемической болезни сердца (ИБС). Отложение кальция в коронарных артериях может привести к ослаблению вазомоторных реакций и нарушить стабильность атеросклеротических бляшек. У пациентов с нестабильной стенокардией либо инфарктом миокарда чаще наблюдается множество небольших очагов отложений кальция, тогда как у пациентов со стабильной стенокардией – несколько крупных очагов.
Кальцификация коронарных артерий легко определяется при помощи КТ; оценка кальцификации может использоваться в клинических исследованиях для прогнозирования риска сердечно-сосудистых событий.
Аналогично кальцификация аорты также является независимым прогностическим фактором сердечно-сосудистых событий.
Кальцификация стенок артерий сопровождается снижением их эластичности, что приводит к значительной заболеваемости и смертности от таких заболеваний, как артериальная гипертензия, аортальный стеноз, гипертрофия миокарда, инфаркт миокарда и ишемия нижних конечностей.
В настоящем обзоре рассматриваются патогенетические механизмы, общие для остеопороза и кальцификации сосудов, а также обсуждаются клинические данные в отношении частоты развития кальцификации сосудов и риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с остеопорозом.
Выделяют четыре типа кальцификации сосудов – интимы, средней оболочки (медии) и клапанов сердца, а также кальцифицирующую артериолопатию.
Наиболее распространенной формой является кальцификация интимы, которая развивается под воздействием проатерогенных и провоспалительных факторов, таких как липопротеины и цитокины.
Кальцификация медии, которая ассоциируется с возрастом, сахарным диабетом и хронической болезнью почек (ХБП), приводит к увеличению риска ампутации и смертности от сердечно-сосудистых причин по сравнению с пациентами, у которых кальцификация сосудов отсутствует.
При кальцификации медии эластин распадается с образованием метаболитов, которые активируют формирование клетками отложений кальция, тогда как неповрежденный эластиновый матрикс стабилизирует фенотип гладкомышечных клеток (ГМК) сосудистой стенки in vivo.
Кальцификация митрального кольца, которая является наиболее распространенной формой кальцификации клапанов сердца (на втором месте – аортальный клапан), положительно коррелирует с атеросклерозом и смертностью вследствие сердечно-сосудистых причин независимо от тяжести ИБС.
Кальцифицирующая артериолопатия является тяжелой и жизнеугрожающей формой кальцификации сосудов, которая, как правило, возникает у пациентов с гиперпаратиреоидизмом или на поздних стадиях ХБП, сопровождаясь развитием панникулита и некроза кожи. При этом смертность достигает 80 %, что обусловлено прогрессирующей ишемией кожи и сепсисом. В редких случаях возможно также поражение брыжейки и ткани легких.
Факторы риска поражения эндотелия, такие как дислипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет или воспалительные цитокины, образующиеся в избыточной жировой ткани, усиливают экспрессию веществ, стимулирующих адгезию лейкоцитов к внутренней поверхности стенки артерии и их соединение с эндотелиальными и ГМК. Основным результатом такой воспалительной реакции является миграция ГМК из медии в интиму, их пролиферация и трансформация в остеобластоподобные клетки с развитием кальцификации и атеросклероза.
В этом процессе также участвуют моноциты и дендритные клетки, которые вырабатывают MMP в ответ на различные продукты окисления и воспалительных реакций.
При изучении кальцинированных сосудов человека были обнаружены маркеры остеогенеза (ALP, остеокальцин, BSPII, коллаген II), факторы транскрипции остеобластов (RUNX2, Sp7, MSX2) и фактор транскрипции хондроцитов SOX9. Инактивация гена RUNX2 приводила к выраженному уменьшению кальцификации ГМК сосудов.
Кальцификация атеросклеротических бляшек интимы происходит по механизму энхондральной оссификации; процесс кальцификации медии более сходен с эндесмальной оссификацией, поскольку: а) изначально минерализация происходит в матриксных везикулах, связанных с волокнами внеклеточного матрикса; б) отсутствует необходимость предшествующего наличия хрящевой ткани; в) основную роль в процессе минерализации играет BMP-2.
Кальцификация аортального клапана ассоциируется с фенотипом остеобластов, поскольку при кальцификации в клапанах определяются повышенные концентрации мРНК, кодирующей OPN, BSPII, остеокальцин и RUNX2. Культивирование интерстициальных клеток аортального клапана человека в стимулирующей остеогенез питательной среде, содержащей BMP-2, BMP-4, BMP-7 и TGF-ß, в течение 21 дня привело к остеобластной дифференцировке интерстициальных клеток клапана, что определялось на основании повышенной активности и экспрессии ALP.
BMP участвуют в дифференцировке остеобластов, одновременно оказывая влияние на синтез АФК и усиливая адгезию моноцитов к сосудистой стенке. Действие этих белков блокируется MGP, витамин K-зависимым белком, который также угнетает минерализацию сосудистой стенки в качестве кофактора α2-HS-гликопротеина (также известен как фетуин-A). RANKL является ключевым фактором созревания остеокластов, а также препятствует кальцификации. OPG предотвращает связывание RANKL с его рецептором.
Сигнальный путь Wnt, который играет важную роль в дифференцировке остеобластов, угнетается склеростином и DKK-1. В сосудистой стенке Wnt активируется фактором транскрипции MSX2, который нейтрализует ингибирующий эффект DKK-1, что приводит к усилению кальцификации сосудов.
Рисунок 10 (адаптирован по C.E. Lampropoulos, I. Papaioannou, D.P. D’Cruz, 2012). Общие патогенетические механизмы остеопороза и кальцификации сосудов
Ионы фосфата, которые проникают через стенку ГМК вместе с котранспортером Pit-1, непосредственно стимулируют кальцификацию сосудов, тогда как ионы пирофосфата служат ингибитором кальцификации. OPN связывает ионы кальция и гидроксиапатита, ингибируя формирование кристаллов и кальцификацию сосудов; этот белок взаимодействует с интегриновыми рецепторами, что приводит к активации остеокластов. ПТГ угнетает активацию остеобластов и усиливает резорбцию костной ткани; посредством активации PKA этот гормон стимулирует дифференцировку остеобластов и минерализацию клеток сосудистой стенки.
Витамин D увеличивает поступление кальция в клетки сосудистой стенки, что приводит к кальцификации. Окисленный холестерин ЛПНП стимулирует экспрессию мощных медиаторов дифференцировки остеокластов. Ангиотензин II участвует в активации остеокластов. Сокращения: BMP = костный морфогенетический белок; Ca2+ = кальций; DKK-1 = белок Dickkopf-1; E-NPP1 = экзонуклеотид-пирофосфатаза (член 1 семейства фосфодиэстераз); M-CSF = макрофагальный колониестимулирующий фактор 1; MGP = матриксный Gla-белок; OPG = остеопротегерин; OPN = остеопонтин; Pi = неорганический фосфат; PPi = пирофосфат; PKA = протеинкиназа A; ПТГ = паратиреоидный гормон; PTH1R = рецептор к паратиреоидному гормону типа 1; RANKL = лиганд рецептора, активирующего ядерный фактор kB; АФК = активные формы кислорода; RUNX2 = транскрипционный фактор 2 с доменом runt; ГМК = гладкомышечная клетка; TRAP = тартрат-резистентная кислая фосфатаза типа 5.
Перициты мелких кровеносных сосудов, а также интерстициальные клетки аортального клапана человека могут дифференцироваться в остеобласты, хондроциты и адипоциты, что способствует возникновению и прогрессированию кальцификации сосудов. Минерал, который откладывается в кальцинированных бляшках сосудистой стенки, представляет собой гидроксиапатит. Низкое поступление витамина K (который является необходимым кофактором для активации некарбоксилированного матриксного Gla-белка (MGP)) и высокая концентрация некарбоксилированного MGP тесно связаны с повышенным риском кальцификации сердечно-сосудистой системы и смертности.
Полученные к настоящему времени данные поддерживают гипотезу о наличии связанных метаболических каскадов для процессов остеопороза и кальцификации сосудов. Эти два состояния, по всей видимости, развиваются постепенно и необратимо прогрессируют с возрастом.
Таблица 6
Клинические доказательства связи между кальцификацией сосудов и риском переломов
Таблица 7
Клинические доказательства связи остеопороза и сердечно-сосудистых событий
Таблица 8
Клинические доказательства связи остеопороза и кальцификации сосудов
Сокращения: МПК – минеральная плотность костной ткани.
Данная связь может объясняться тем, что кальцификация сосудов, которая приводит к снижению кровотока либо к ограничению физической активности, сопровождается нарушением костного метаболизма, что, в свою очередь, ведет к потере костной массы.
В исследованиях на крысах было продемонстрировано, что бисфосфонаты в дозах, сравнимых с угнетающими костную резорбцию, подавляют кальцификацию артерий и клапанов сердца, не оказывая влияния на сывороточные концентрации кальция и фосфатов.
Этот эффект объясняется защитным действием бисфосфонатов в отношении сосудистой стенки, включая повышение чувствительности макрофагов к факторам, вызывающим апоптоз, и предупреждение образования пенных клеток посредством угнетения захвата холестерина ЛПНП.