Настала очередь Неаполя. В ноябре 1500 г. франко-испанский договор окончательно определил условия раздела: Франция должна была получить Неаполь, Кампанию и Абруццы, Испания — Апулию и Калабрию. В 1501 г. союзники вторглись в Неаполитанское королевство и покончили с его самостоятельностью. Однако начались столкновения между французскими и испанскими войсками, переросшие в войну (1502–1504 гг.), неудачную для Франции. К январю 1504 г. испанцы полностью вытеснили французов из Неаполитанского королевства. Таким образом, общим итогом войны 1499–1504 гг. было падение сразу двух крупных итальянских государств: Франция оккупировала Милан, Испания — Неаполь.
Овладев Миланом и Генуей, Франция сразу же взяла курс на сближение с императором, стремясь получить от него инвеституру на Милан и выиграть время для закрепления на захваченных землях. Завязались франко-имперские переговоры о браке между малолетними Карлом Габсбургом (будущий Карл V) и дочерью Людовика XII Клод; французский король обещал — что и было зафиксировано в сентябре 1504 г. Блуаскими франко-имперскими договорами — в приданое за дочерью не только Милан и Геную, но даже Бретань и Бургундию; чтобы наладить отношения с Испанией, он еще раньше обещал при вступлении Клод в брак отказаться от прав на Неаполь. Но Людовик XII не собирался исполнять эти обещания и в 1506 г., когда казалось, что дело идет к разрыву кастильско-арагонской унии, открыто от них отрекся, объявив о помолвке дочери с наследником престола, будущим Франциском I. Однако Блуаские договоры содержали и принципиальное обязательство Франции помочь Габсбургам в их борьбе с вчерашней французской союзницей — Венецией. Они были ратифицированы Максимилианом, и Людовик XII получил от него инвеституру на Милан.
К этому времени успехи венецианской политики восстановили против республики всех ее соседей. Венеция систематически расширяла свои владения во всех направлениях. Овладев в 1495 г. апулийскими портами, она после франко-миланской войны получила Кремону в Ломбардии, а в конце 1503 г. захватила ряд новых опорных пунктов (Римини, Фаэнца и др.) в находившейся под сюзеренитетом папы Романье. У Габсбургов Венеция стремилась отнять их порты на Адриатике, в частности Триест и Фиуме (Риека).
В начале 1508 г. началась имперско-венецианская война, а в декабре 1508 г. франко-имперским договором в Камбре было положено начало антивенецианской коалиции, куда затем вошли также Испания, папа, Феррара, Мантуя. В следующем году открылись общие военные действия, и после разгрома французами венецианского войска у Аньяделло 14 мая 1509 г. казалось, что Венеции придется лишиться всех своих владений на «твердой земле» — Франция оккупировала Восточную Ломбардию с Бергамо и Брешией, имперцы заняли почти всю область Венето. Однако стойкое сопротивление парода чужеземцам спасло республику, которой удалось разъединить своих противников. В 1510 г. с Венецией сепаратно примирились папа, получивший от республики все ее владения в Романье, включая Равенну, и Испания, приобретшая апулийские порты.
Переменивший фронт папа сразу же открыл военные действия против оставшейся верной лиге Феррары; в 1511 г. в папские владения вторглись французы. В октябре 1511 г. был заключен договор об антифранцузском военном союзе Венеции, папы и Испании — Священная лига; вскоре к нему присоединилась Англия. Душой новой коалиции был воинственный папа Юлий II (1503–1513), требовавший освобождения Италии от чужеземцев («Изгоним варваров!»), хотя фактически основную военную силу лиги составляли также иноземные войска, испанцы и швейцарцы (с последними Юлию II в 1510 г. удалось заключить военный союз). Главные военные действия в Северной Италии развернулись в 1512 г. и были вначале удачны для французов, разбивших армию союзников под Равенной, но затем вторжение швейцарцев в Ломбардию в корне изменило ситуацию. Франция потеряла Милан, где была восстановлена династия Сфор-ца. В сентябре 1512 г. войска лиги уничтожили занимавшую профранцуз-скую позицию Флорентийскую республику и восстановили власть Медичи. Теперь Флоренция оказалась под фактическим протекторатом папы, особенно после того как умершего Юлия II сменил в марте 1513 г. Джованни Медичи, сын Лоренцо Великолепного, под именем Льва X. Наконец, в том же, 1512 г. испанцы завоевали Наварру, разбив пришедшие ей на помощь французские войска, и Фердинанд V принял титул наваррского короля. Опасный плацдарм французского влияния в Испании был ликвидирован, и отныне на долю наваррских королей из дома Альбре остались только земли их королевства, лежавшие к северу от Пиренеев.
Добившись своих целей, Испания заключила в 1513 г. перемирие с Францией и больше не участвовала в военных действиях, а Венеция, вернувшая себе Восточную Ломбардию и опасавшаяся усиления папы, даже вступила в союз с французами. Зато в декабре 1512 г. к победоносной Священной лиге примкнул бывший французский союзник — император Максимилиан. В Миланском герцогстве стояла швейцарская армия, успешно отбившая в июне 1513 г. новое французское наступление в Ломбардию и даже вторгшаяся было в Бургундию, в то время как Генрих VIII Английский, высадившись в Кале, одержал победу над французами при Гингатте.
Положение снова резко изменилось, когда Франция, примирившаяся в 1514 г. с Англией, уже при новом короле Франциске 1 (1515–1547) вновь двинула свои войска в Ломбардию. Разбив 13–14 сентября 1515 г. при Мариньяно дотоле слывших непобедимыми швейцарцев, Франциск вновь овладел Миланским герцогством; папа Лев X был вынужден признать этот факт и вернуть захваченные его предшественником в 1512 г. миланские земли (Парму и Пьяченцу). В ноябре 1516 г. последовал «вечный мир» Франции с Швейцарской конфедерацией, после чего Швейцария как государство в Итальянские войны уже не вмешивалась, а в марте 1517 г. Камбрейский договор между Францией, Испанией и Империей привел к общему умиротворению на основе взаимной гарантии фактических границ. При этом Максимилиан вернул французской союзнице Венеции занятую им еще с 1509 г. Верону, так что последствия оккупации венецианских земель Камбрейской лигой были полностью ликвидированы.
Таким образом, полная драматических событий война 1508–1517 гг. не привела в Италии к каким-либо крупным переменам. «Изгнать варваров» не удалось — французы сохранили, а испанцы даже укрепили свои позиции. Некоторые изменения произошли лишь в соотношении сил итальянских государств: были подорваны претензии Венеции на гегемонию, значение Папского государства несколько выросло.
Уже в 1516 г. началась борьба за голоса германских курфюрстов — стоял вопрос о преемнике больного императора Максимилиана. Стремясь не допустить избрания его внука, испанского короля Карла, Франциск I выступил претендентом на титул императора, по Карл одержал верх и в июне 1519 г., после смерти Максимилиана I, был избран его преемником.
Создание империи Карла V в корне изменило и характер борьбы в Италии. Отныне Франции противостояла вся мощь объединенных сил Империи и Испании; враги, Франциск I и Карл V, стоят лицом к лицу, итальянским властителям приходится выбирать одного из двух патронов. Противоречия между самими итальянскими государствами перестают порождать крупные военные конфликты. Политическая ситуация в Италии очень сильно упростилась.
Первая франко-габсбургская война (1521–1526 гг.), главным образом за обладание Миланом, шла с переменным успехом. Военные действия происходили также на северофрапцузской и наваррской границах, в Провансе; союзницей Карла V была Англия. Французы несколько раз теряли и возвращали Милан, но 25 февраля 1525 г. наступила неожиданная развязка: французская армия была разгромлена имперцами в битве при Павии и сам король попал в плен. Находясь в плену в Мадриде, Франциск I в январе 1526 г. был вынужден подписать мирный договор на очень тяжелых условиях: помимо полного отказа от притязаний в Италии, Франция должна была отдать Карлу Бургундию. После этого король был отпущен на родину.
Известие о битве при Павии всколыхнуло Италию. Один из двух соперников оказался явно слабее другого: становилось ясно, что если не изменить ход событий, то итальянским государствам останется только склониться перед волей всемогущего победителя. Уже в мае 1526 г. во французском городе Коньяке был заключен союз между вернувшимся из плена и не собиравшимся выполнять навязанные ему обязательства Франциском I и рядом итальянских государств. Участниками Коньякской лиги (1526–1529) стали папа Климент VII, Венеция, Флоренция; ее протектором объявил себя король Англии. Даже не дожидаясь французов, итальянские участники лиги в том же, 1526 г. открыли военные действия против имперцев, стремясь изгнать их из Милана, но вели войну очень нерешительно. 6 мая 1527 г. разразилась катастрофа: имперские войска взяли Рим и подвергли город страшному разгрому, капитулировавший папа вышел из лиги. Лишь после этого в Италию вступила французская армия, которая, повторив маршрут Карла VIII, в апреле 1528 г. начала осаду Неаполя. Новой участницей лиги вместо папы стала Генуя, где в августе 1527 г. было свергнуто проимперское правительство: с моря Неаполь был блокирован союзным флотом Франции, Венеции и Генуи. Однако неожиданный выход Генуи из коалиции ослабил силы осаждавших, и в августе 1528 г. французская армия, потерпев тяжелое поражение, сняла осаду Неаполя.
Договоры, заключенные в 1529 г. Карлом V с Францией и итальянскими государствами, подвели итоги его войны с Коньякской лигой. Итальянцы должны были признать неоспоримую гегемонию императора: в декабре 1529 г. был оформлен многосторонний союз Карла V с папой, Венецией, Миланом, Савойей и другими итальянскими государствами. Изгнавшая Медичи Флорентийская республика пала после девятимесячной героической обороны в августе 1530 г., вернувшиеся Медичи стали отныне герцогами Флоренции и верными вассалами Габсбургов. Франциск I по Камбрейскому миру (август 1529 г.) отказался от притязаний на Италию и от феодального сюзеренитета над фактически принадлежавшими Карлу V Фландрией и Артуа; зато он был освобожден от исполнения пункта Мадридского договора об уступке Бургундии, дети его, остававшиеся заложниками, были возвращены из плена за выкуп.