То, что Розенберг сделал потом, сейчас считалось бы немыслимом, но оба пациента были согласны, а Розенберга интересовали результаты, причем как можно быстрее. Он просмотрел больничные записи и нашел еще одного пациента с раком желудка и той же группой крови, что у Д’Анджело. Когда он объяснил свой план Д’Анджело, тот, как вспоминает Розенберг, рассмеялся. «Он пережил куда худшие времена, никогда никому не помогая. Он был рад попробовать и очень надеялся, что все получится». Пациент с неизлечимым раком желудка надеялся не только на это. Худой, тяжело дышащий скелет в банном халате когда-то был азартным игроком. «Он печально улыбнулся и пошутил, что провел всю жизнь, делая рискованные ставки, и до этого они всегда играли, а сейчас наконец наступило время расплачиваться по счетам», – вспоминал Розенберг. Если чужая кровь сможет его вылечить, он готов был снова бросить кости.
В отличие от клеток, поверженных вирусом, мутировавшие клетки не распознаются T-лимфоцитами как «инородные», поэтому при раке у пациента не повышается температура и не появляются признаки недомогания. До тех пор, пока опухоль не начнет давить на нормальные органы.
Процедура не сработала: перелитая кровь не оказала никакого магического действия, и пациент вскоре умер от рака. Эксперимент Розенберга провалился. Тем не менее он не сомневался в том, что увидел.
«Что-то загорелось во мне, – писал он, – что-то, что так и не погасло».
1 июля 1974 года, на следующий день после окончания хирургической резидентуры, Розенберг стал главным хирургом Национального онкологического института (NCI) в Бетесде, штат Мэриленд, в котором трудились почти сто человек. В своей лаборатории он стал пытаться воспроизвести иммунное излечение от рака, которое видел в 1968 году19.
Розенберг был не единственным ученым, который искал иммунологическое лекарство от рака. Но очень немногие были так же настойчивы или добились такого же прогресса, как Розенберг, и, что еще важнее, ни у кого больше не было практически «чистого чека» с финансированием от Конгресса, который помог привлечь талантливейших ученых со всего мира. В последовавшие десятилетия оживленные лаборатории Национального онкологического института поддерживали жизнь и прогресс в отрасли иммунотерапии рака. А жизнь и желание двигаться вперед в самом главном хирурге, похоже, поддерживало здоровое самолюбие, обжаренный кофе и стремление вылечить рак. В тридцать четыре года этот амбициозный сын переживших холокост польских иммигрантов, родившийся в Бронксе, хотел сделать себе имя и изменить мир. Он намеревался победить рак, он отдавал этому семь дней в неделю, и никакого другого пути не было. И он был совершенно уверен, что ключ к исцелению – помочь иммунным клеткам распознать опухолевые антигены.
У пациентов с нарушением иммунитета рак развивается чаще, чем у пациентов с нормальным иммунитетом.
Ученые того времени считали, что это неверное и тщетное стремление, но Розенберг был одним из тех, кто верил, что механизм уже содержится в человеческом теле, и его нужно просто пробудить. Как врач он видел, что у пациентов с нарушениями иммунитета рак развивается чаще, чем у пациентов с нормальным иммунитетом. Как трансплантолог он видел, как рак – возможно, всего несколько клеток, которые прятались в пересаженной почке, – внезапно проявлялся у пациента на иммунодепрессантах, которому пересадили орган, а затем так же внезапно исчезал, когда иммунная система снова начала работать. Он видел ужасы болезни «трансплантат против хозяина», когда иммунная система пациента отторгала пересаженный орган, потому что он казался ей чужим. Это было жутко, но вместе с тем показывало, насколько сильна иммунная система. Использовать эту силу против рака было бы просто замечательно.
Другие лаборатории по всему миру тоже пытались вызвать эту замечательную реакцию. Несколько20 из них пробовали иммунотерапевтические подходы а-ля Коули21. Один из них заключался во впрыскивании в опухоли вакцины против туберкулеза, БЦЖ22, в надежде, что токсины вызовут широкий иммунный ответ на чужеродные бактериальные белки, которые спровоцируют атаку и на саму опухоль. Удалось даже добиться определенного успеха.
Розенберг верил, что раз Т-лимфоциты способны распознать чужеродный белок на клетке, они смогут отличить и нормальную клетку от мутировавшей кузины.
Такой подход Розенбергу не особенно нравился. Он считал токсины и БЦЖ «широким» и «тупым» подходом, иммунной «Аве Марией[4]», которая «имеет мало реальных интеллектуальных оснований». Он хотел сосредоточиться конкретно на борьбе с опухолевыми антигенами с помощью механизма, основанного на современном научном понимании Т-лимфоцитов.
Когда Розенберг начинал заниматься медициной, в учебниках по иммунологии даже не было слова «лимфоцит». Теперь же было известно, что они существуют в двух вариантах: B-лимфоциты, которые вырабатывают антитела, и Т-лимфоциты. Т-лимфоциты – это иммунные клетки, которые распознают незнакомые белки на клетках донорских органов, что приводит к отторжению органов и болезни «трансплантат против хозяина». Если Т-лимфоциты в состоянии отличить одного человека от другого, они уж точно смогут отличить здоровую собственную клетку от ее раковой мутировавшей «кузины».
Некоторые исследования на мышах показали, что Т-лимфоциты, возможно, могут распознавать антигены на раковых клетках, и Розенберг решил им поверить23. А еще он доверял исследованиям, которые показали, что эти T-лимфоциты можно пересадить другой мыши, которой хирургически имплантировали ту же самую опухоль, и они убьют рак у обеих мышей.
Шесть лет тому назад Розенберг попытался повторить этот эксперимент в ветеранском госпитале Роксбери, использовав в качестве подопытных людей, а не мышей. Провал был ужасным. Но он все равно верил в этот принцип.
Розенберг считал, что у Д’Анджело были T-лимфоциты, которые распознали антигены его рака желудка, словно иммунная система получила некую прививку от рака. Они, похоже, не работали при пересадке другому пациенту, но, с другой стороны, у этих пациентов опухоли были разные, с разными антигенными «отпечатками». Но что, если он сможет вырастить T-лимфоциты, конкретно подобранные под опухоль пациента?
В Национальном онкологическом институте, относившемся к Национальным институтам здравоохранения, он с коллегами попытался сделать именно это, используя свиней24. Работа была трудоемкой, вспоминал Розенберг: для процедуры требовалось «затащить их на операционный стол, дать анестезию, сделать интубацию, вскрыть – все как для любой операции в антисептических условиях». Хирурги помещали небольшие образцы опухолей, взятых у пациента-человека, в стенки кишечника этих свиней.
Розенберг хотел сотворить нечто вроде «прививки» от рака – научить Т-лимфоциты распознавать болезнь.
Через несколько недель у свиней развивалась иммунная реакция на чужеродные антигены человеческих раковых клеток, и они собирали клонированные армии T-лимфоцитов, миллиарды клеток, цель которых – распознавать эти опухолевые антигены и убивать опухоли. Затем команда Розенберга удаляла свинье селезенку и лимфатические узлы, ближайшие к имплантированной опухоли (в них концентрировались T-лимфоциты), относила их в лабораторию и собирала лимфоциты с помощью фильтров. Первым подопытным пациентом стала 24-летняя женщина из Пенсильвании25 с агрессивным раком, у которой не осталось других вариантов. Даже ампутация ноги не остановила распространения болезни.
Самое сложное в ситуации Розенберга было вырастить Т-лимфоциты, которые смогут идентифицировать конкретную опухоль пациента.
15 ноября 1977 года, получив одобрение комитета клинических исследований NCI, команда Розенберга ввела ей 5 см3 T-лимфоцитов, которые были выработаны в организме свиньи с имплантированной частью ее опухоли. Она выдержала тестовую дозу, так что ученые продолжили процедуру, введя пациентке примерно 5 миллиардов клеток за час. На этот раз у нее поднялась температура и началась крапивница, но вскоре состояние стабилизировалось. Команда надеялась, что эта реакция означает, что в организме началась иммунная реакция на рак, но, когда она вернулась через несколько недель, снимки КТ показали, что рак продолжает расти без ограничений. Лечение не помогло. Два года экспериментов закончились оглушительным провалом.
Пока в одной лаборатории NCI занимались свиньями, трое других ученых26, тоже работавших в Национальном онкологическом институте27, опубликовали статью, в которой описывался эксперимент с неожиданным исходом. Исследователи изучали рак человеческой крови и костного мозга – лейкемию. Они попытались вырастить культуры болезни в лаборатории, но, проверив баки, обнаружили, что вместо них случайно вырастили большую партию здоровых человеческих Т-лимфоцитов.
Последующие опыты показали, что счастливая случайность была вызвана химическим сигналом, или цитокином, который вырабатывают иммунные клетки. Цитокин, похоже, служил для Т-лимфоцитов сывороткой роста, так что они назвали его «фактором роста Т-лимфоцитов»; в конечном итоге цитокин прославился под названием интерлейкин-2, или ИЛ-228. Для ученого, работающего над T-лимфоцитами, интерлейкин-2 оказался настоящим подарком.
Если опухолевые клетки действительно имеют антигены, которые может распознать человеческий T-лимфоцит, этот лимфоцит должен уметь их убивать – точно так же, как любые другие больные или чужеродные клетки. Но что-то мешало этому процессу. В лаборатории Розенберга не знали, что это, да и никто не знал, но ученым было интересно, не смогут ли они преодолеть это сопротивление, обрушив на опухоль цунами из Т-лимфоцитов.
В организме человека 300 миллиардов Т-лимфоцитов, каждый из которых настроен на узнавание определенных сочетаний антигенов.