ЭВРИКа! T-лимфоциты распознают рак, рак отключает T-лимфоциты, но это можно заблокировать.
Что еще возможно? Этот вопрос и надежда, им порожденная, – вот что было важно. Именно это и было прорывом.
CTLA-4 оказался так называемой контрольной точкой активации T-лимфоцита, встроенным выключателем, торчащим из поверхности T-клетки и установленной Матерью Природой, чтобы не дать клетке-убийце орудовать бесконтрольно. Эллисон обнаружил, что рак угоняет этот механизм, чтобы отключить (или «подавить») иммунную реакцию против себя.
Лаборатория Эллисона разработала антитело, которое находило рецептор CTLA-4 и прикреплялось к нему, словно ключ, сломанный в замке. Оно блокировало контрольную точку, чтобы ею не мог воспользоваться рак. Некоторые биологи сравнивают действие этого ингибитора контрольной точки с кирпичом, засунутым под педаль тормоза в автомобиле.
Ингибиция контрольных точек отличалась от предыдущих попыток успешной иммунотерапии рака, которые пытались вызвать, усилить или «расширить» иммунную реакцию на рак. Блокирование контрольной точки не давало раку отключить естественную иммунную реакцию.
Эллисон выяснил, что раковые опухоли «обманом» включают сигнал «тормоза» у Т-лимфоцитов. Поэтому, даже распознав в опухоли врага, иммунитет не убивает его.
Десятилетиями ученые искали ответ на вопрос, почему они не могут разработать иммунотерапию, которая надежно действовала бы против рака. Многие считали, что проблема состоит в том, что T-лимфоциты не умеют распознавать опухолевые антигены, – то есть проблема иммунотерапии рака в том, что она бессмысленна по определению. Работа лаборатории Эллисона показала, что здесь все иначе. T-лимфоциты умеют находить рак, но молекула CTLA-4 работает словно педаль тормоза, контрольная точка, которая останавливает иммунный ответ. Блокирование или ингибирование этой контрольной точки с помощью антитела, возможно, и есть тот самый недостающий кусочек мозаики, который искали онкологи-иммунологи38.
Теперь у лаборатории Эллисона39 были антитела, которые блокировали рецепторы CTLA-4 в T-лимфоцитах. Его сотрудники считали, что могут заблокировать раковые клетки до того, как рак успеет отключить активацию T-лимфоцитов; в теории это звучало как лекарство, которое может помочь больным раком. Чтобы реализовать этот потенциал, хотя бы проверить, что оно действительно работает, потребуются испытания. А чтобы провести масштабные испытания, лекарство для начала нужно изготовить. Но Эллисон не смог найти фармацевтическую компанию, которая заинтересовалась бы этим.
Конец ХХ века ознаменовал себя поиском способа заблокировать раковые клетки до того, как они отключат активацию Т-лимфоцитов.
Проблема состояла в том, что на дворе был 1996 год, а он предлагал лекарство, для изготовления которого у большинства производителей просто не было оборудования. Самый простой вид лекарств – это небольшие молекулы. Их довольно легко производить в большом количестве, а процесс производства намного более прямолинеен, чем для большого антитела, которым Джим Эллисон предлагал блокировать CTLA-4. Большинство онкологических препаратов – это лекарства с малыми молекулами. Они не излечивали рак, но какое-то время атаковали его.
– Именно такие лекарства были движущей силой в фармацевтике, – говорит Краммел. – И так продолжалось следующие пятнадцать лет.
Другой проблемой было то, что антитело к CTLA-4, конечно, было «средством от рака», но основывалось на философии лечения, которое воздействовало не на рак, а на иммунную систему, позволяя ей выполнять свою работу.
Иными словами, то было иммунотерапевтическое средство. А иммунотерапевтические средства до сих пор представляли собой весьма рискованное вложение ресурсов. Производство, тестирование, маркетинг и дистрибуция подобного лекарства (да и любого другого) требуют миллионов долларов в течение многих лет. То был больший риск, чем тот, на который готовы были пойти (или могли себе позволить) компании, особенно если речь шла о подходе к лечению рака, к которому большинство онкологов относились с недоверием.
Иммунотерапевтическое средство как способ лечения рака – это фактически помощь организму победить болезнь самостоятельно. Ни один гигант фарминдустрии не хотел вкладывать в это деньги, считая дело не прибыльным.
А потом Эллисон обнаружил, что есть еще и третья проблема. За годы, прошедшие между открытием CTLA-4 и тем, как лаборатории Эллисона и Блюстоуна разобрались, как эта молекула работает и что делает, фармацевтический гигант Bristol-Myers Squibb подал предварительный патент. Этот патент застолбил территорию раньше, чем Эллисон, но он был основан на неправильном понимании принципов работы CTLA-4.
В патенте BMS белок CTLA-4 считали «педалью газа». Там говорилось, что их антитело прикрепляется к CTLA-4 в качестве агониста, стимулируя работу T-лимфоцита. Открытие Эллисона и Блюстоуна состояло в том, что CTLA-4 – это на самом деле педаль тормоза, подавляющая иммунную активацию. Эллисон запатентовал уникальное антитело, которое блокирует этот тормоз, в качестве лекарства, которое можно использовать против рака. Эллисон был прав, а Bristol-Myers Squibb неправы. Эллисон и его постдокторанты в конце концов одержали победу. Но до этого времени им довольно трудно было продать свое средство: немногие были готовы поверить им, когда корпорация с миллиардным оборотом утверждала иначе.
– Сначала все проявляли интерес, а потом вдруг наступала полная тишина, – вспоминает Краммел. – Слышно было, как пчелы жужжат в саду.
Понадобилось два года поездок и переговоров, прежде чем им удалось найти лекарству дом в маленькой фармацевтической компании из Нью-Джерси, созданной командой иммунологов из Дартмутского медицинского училища40. У Mederex не было таких средств, как у Bristol-Myers Squibb или Roche, но зато у них была генномодифицированная мышь, которая вырабатывала не мышиные, а человеческие антитела41. Благодаря интеллектуальной собственности Эллисона их мыши превратились в живые фармацевтические фабрики, производящие антитела к CTLA-4 в достаточном количестве, чтобы стало возможным устроить первые клинические испытания на людях. Возможно, они даже могли превратиться в противораковое лекарство и помочь людям. Но до этого может быть оставалось еще пятнадцать лет. Куда более вероятным вариантом было то, что они в очередной раз вылечат рак у мышей.
Глава пятаяТри «Е»
Если изменить взгляд на вещи, то вещи, на которые вы смотрите, изменятся.
Новым открытием стало то, что CTLA-4 – это контрольная точка T-лимфоцитов, «педаль тормоза», которая не дает активироваться иммунной системе. Заблокировав эту контрольную точку, вы блокируете тормоз. Эллисон обнаружил, что, сделав это, вы меняете реакцию T-лимфоцита на раковую опухоль – по крайней мере, у мышей.
Более глобальное предположение состояло в том, что контрольная точка на T-лимфоците может быть важной, ранее незамеченной частью полной, успешной реакции иммунной системы на рак, а может быть – и на другие заболевания. В этой реакции много важных участников, но именно T-лимфоциты – главные «герои боевиков», убивающие рак. Большинство иммунотерапевтических подходов к раку были попытками – по большей части неудачными – заставить этого героя реально геройствовать. Розенберг, Гринберг и другие надеялись, что для этого достаточно будет просто увеличить численность и мощь T-лимфоцитов с помощью цитокина ИЛ-2. Вакцины от рака пытались мотивировать звезду работать, знакомя T-лимфоциты с характерными белками из раковых клеток, которые они должны были находить и убивать. У подобных подходов была одна общая научная основа: T-лимфоциты умеют распознавать опухоли как «не свои» клетки, а после этого начинают стремительно размножаться и атаковать раковые опухоли. Этого не происходило регулярно – ни при применении ИЛ-2, ни с вакцинами, ни при других попытках. Многие годы всех занимал вопрос: почему нет?
– Я узнал, почему, – позже рассказывал мне Эллисон, имея в виду и ответ на этот вопрос в общем, и одну из контрольных точек, которые мешали T-лимфоцитам активироваться и атаковать рак, в частности1. – Но не доказал.
Безусловно, Т-лимфоциты способны сами находить и убивать опухоль. Но это происходит не всегда. Чтобы ответить на вопрос «Почему?», потребовалось 15 лет.
Это доказательство медленно варилось в лабораториях других ученых, трудившихся на стыке иммуннологии и онкологии. Их эксперименты никак не были связаны лично с Эллисоном или CTLA-4, но они связали то, что Эллисону только что удалось сделать с этой контрольной точкой в Беркли, с биологической историей, длившейся сотни миллионов лет. Они взяли открытие, «что», и превратили его в «и что?», а потом – в «почему». Эллисон нашел кусочек мозаики очень характерной формы; другие ученые одновременно открыли эволюционную картину, в которой не хватало именно этой формы.
Поговорите с кем угодно, кто работал в области иммунотерапии рака за последние полвека, и они будут раз за разом упоминать вам одни и те же имена; с особым почтением они будут произносить имя доктора Ллойда Олда2. Олд был, по сути, голосом и лицом онкологической иммунологии в ее самые мрачные часы, великолепно подготовленным иммунологом и уважаемым академиком и исследователем; он работал в нью-йоркском Мемориальном онкологическом центре имени Слоуна-Кеттеринга и жил сразу в двух мирах: уважаемой науки и ее рыжего приемного ребенка3. Олд не то, что принял эстафету у Коули, но его работу отчасти поддерживал Cancer Research Institute, основанный дочерью Коули Хелен, так что он с почтением относился к невысказанной гипотезе Коули и до самой смерти в 2011 году оставался ярчайшим светилом онкологической иммунологии