4. В течение пятидесяти лет он мягко приводил в отрасль новых талантливых ученых, помогал стандартизировать и улучшать рациональный научный подход к проверке различных стратегий, которые использовали иммунную систему для борьбы с раком5.
Meth A – это опухолевый штамм, который разработал светило науки Ллойд Олд. С этим штаммом до сих пор проводятся эксперименты – его выставляют против различных белков, чтобы получить иммунный ответ.
Многие из этих подходов задействовали опухолевый штамм, разработанный им и получивший название Meth A. То была модельная опухоль, с которой он мог экспериментировать и выставлять против различных белков, возможно, связанных с иммунным ответом.
Одним из этих белков оказался химический сигнал, который, как предполагал Олд, мог играть важную роль в убийстве опухолей, за что и получил свое название – фактор некроза опухолей (ФНО). Сейчас мы знаем, что ФНО – это цитокин, один из многих десятков мощных химических сигналов, которые запускают конкретные шаги иммунной реакции на заболевание. ФНО – это часть инструкции, которую T-лимфоцит отправляет клетке, приговоренной к смерти. Инструкция вежливо просит клетку убить себя самостоятельно.
Наши организмы постоянно избавляются от старых или поврежденных клеток, чтобы новые заняли их место. Этот натуральный процесс клеточного самоуничтожения (он называется апоптозом, от древнегреческого слова, означающего «отпадение») прочно запрограммирован в клетках. Этот процесс напоминает клеточную весеннюю уборку. За год каждый человек избавляется от массы самоуничтожившихся клеток, примерно равной его собственной массе тела. Организм использует этот естественный процесс, чтобы избавиться от поврежденных, инфицированных или мутировавших клеток. Еще до нашего рождения апоптоз играет важную роль на ранних этапах развития плода в утробе. Некоторые мутации, вызывающие рак, отключают способность клеток к уничтожению, так что вместо того чтобы умереть и уступить место здоровой клетке, мутанты продолжают бесконтрольно делиться и размножаться. Сопротивление апоптозу – это один из важнейших отличительных признаков рака. Эксперименты Олда были направлены на то, чтобы лучше понять этот механизм и, может быть, даже каким-то образом отключить его.
В процессе апоптоза важную роль, похоже, играл ФНО. Олд обнаружил, что если вводить дополнительные дозы ФНО мышам, он заставляет иммунную систему уничтожать клетки опухоли Meth A. Это что-то вроде уничтожения корабля в бутылке, только в онкологических исследованиях.
Но чтобы по-настоящему понять роль ФНО в иммунном ответе, ему нужно было удалить цитокин из системы – удалить или заблокировать это звено в цепи и узнать, что произойдет или не произойдет.
Натуральный процесс клеточного самоуничтожения называется апоптозом.
На полпути к Западному побережью доктор Роберт Шрайбер6 проводил именно такой тест. Уроженец Рочестера, штат Нью-Йорк, и глава отдела иммунологических исследований на медицинском факультете Университета Вашингтона в Сент-Луисе, Шрайбер не пытался заставить иммунную систему сделать что-то конкретное. Уж точно он не хотел сделать ничего связанного с раком. Как и бывший коллега Джим Эллисон (они ненадолго пересеклись в Институте Скриппса, когда были постдокторантами), он просто хотел узнать побольше об иммунной системе в целом, подталкивая науку вперед вопрос за вопросом, дюйм за дюймом. То была сложная и в основном неисследованная территория. Вопросов было более чем достаточно, чтобы посвятить им всю жизнь.
В то время в лаборатории Шрайбера работали пятнадцать сотрудников, изучавших сигнальные вещества иммунной системы – цитокины. Им удалось идентифицировать несколько цитокинов, и каждый из них, похоже, участвовал в сложном танце сигналов, действий и реакций. Лаборатория Шрайбера разработала ряд проприетарных антител, научившись выращивать их в организмах серых хомячков7. Каждое антитело соответствовало конкретному цитокину. Каждое из них умело хорошо блокировать один сигнал, никак не затрагивая другие. Каждое из них удаляло одно из звеньев большой цепной реакции – иммунного ответа8. Они занимались хорошей работой, были лидерами в своей отрасли, и Шрайбер был вполне готов работать над этим и дальше. По его словам, это было «очень весело».
Ученый всегда стоит на перепутье: с одной стороны, все добытые им сведения – это его интеллектуальная собственность и, возможно, в будущем финансовый успех, с другой, – достояние науки. Обмениваться данными или нет? Вот в чем вопрос.
А потом, в один прекрасный весенний вторник 1988 года9, Шрайберу позвонил Ллойд Олд, и этот звонок изменил направление всей его работы и жизни.
Начиналось все довольно невинно. Олду нужны были хорошие антитела, блокирующие ФНО, и он поинтересовался, не одолжит Боб Шрайбер ему немного.
– Я сказал «конечно», – вспоминал Шрайбер. Более того, если Олду это интересно, Боб отправит ему целую коллекцию антител: у них их много. Да, это интеллектуальная собственность лаборатории, но, с другой стороны, это наука. Почему бы и не одолжить материалы хорошему знакомому?
Сотрудники Шрайбера с помощью пипеток перенесли антитела в пробирки, упаковали их в жидкий азот и отправили ускоренной почтой в лабораторию Олда. Вскоре после этого Олд снова позвонил ему; он был весьма взволнован.
– Ллойд сказал, что антитела против ФНО, которые мы ему прислали, работают очень хорошо, – вспоминает Шрайбер. Они связывались с ФНО и заглушали боевой клич, которым цитокин поднимал на войну иммунную систему. Они не полностью отключили иммунную реакцию у мышей, но значительно ослабили ее.
Еще Олд проверил несколько других антител, присланных Шрайбером, – молекулы, блокирующие другие иммунные цитокиновые сигналы. Лучше всего сработали те, которые блокировали цитокин интерферон-гамма (IFNy): они блокировали иммунную реакцию, вызываемую ФНО, даже лучше, чем антитела, блокировавшие непосредственно ФНО, что стало сюрпризом. Отключение IFNy, по сути, полностью отключало иммунную реакцию на опухолевые клетки Олда.
– И тогда Ллойд спросил: «Как думаешь, как это работает?» – вспоминает Шрайбер. Этот вопрос оказался ключевым.
Ответ потребовал еще многих экспериментов – они перешли от опухолевых клеток в пробирке к опухолевым клеткам, пересаженным мышам в лаборатории Боба Шрайбера. Сам того не заметив, Боб погрузился в проект с головой10. Ллойд Олд имел большой опыт затягивания умных молодых биологов в свою отрасль иммунотерапии рака.
Интерферон-гамма оказался весьма любопытным. У мышей, которые имели отключенные рецепторы, шансов исцелиться от рака не было.
Лаборатория Шрайбера вырастила Meth A, опухолевые клетки Олда, и пересадила их двум разным группам мышей. То была вариация на тему эксперимента, проведенного самим Олдом, в ней задавался тот же вопрос об интерфероне-гамма, но немного в другой формулировке. На этот раз вместо антител, блокирующих интерферон-гамма, они использовали мышей с мутацией, из-за которой их рецепторы интерферона-гамма не работали11. Какую бы функцию интерферон-гамма ни выполнял в иммунной системе других, нормальных («дикого типа») мышей, у этих мышей-мутантов он не работал. И у этих мышей-мутантов пересаженные им опухоли Олда процветали: они заболели раком. А вот нормальные мыши с нормальной иммунной системой – нет12.
Шрайбер был чистым исследователем, и его лабораторию на самом деле не особенно интересовала иммунотерапия рака13 или вообще какая-либо терапия.
– Я сказал Ллойду, что на самом деле даже не представляю, что происходит в мире иммунологии опухолей, – говорит Шрайбер. Олд сказал ему, что это не проблема. – Он, по сути, научил меня этой дисциплине прямо по телефону.
Фундаментальный вопрос в иммунологии рака звучит так: связаны ли как-то друг с другом рак и иммунная система?
Используя специализированный штамм опухолевых клеток Ллойда Олда, Шрайбер сумел найти способ отключить иммунную реакцию на них, заблокировав цитокиновую «пожарную тревогу» у специально выведенных мышей. А теперь, спросил Олд по телефону, как Боб считает: у этих мышей-мутантов с большей или меньшей вероятностью разовьется настоящий рак? Не трансплантированный рак из пересаженных модельных опухолей, а настоящий рак, вызванный мутациями собственных клеток организма?
Случайно или намеренно, но Олд задавал вопросы, которые все ближе подводили их к краям интеллектуального поля битвы, на котором Олд провел всю карьеру. Шрайбер об этом не знал, он вообще ничего не подозревал о войне, которая велась вокруг иммунотерапии рака, и даже не догадывался, что ведет свою престижную лабораторию на академическое поле битвы.
Собственно, он уже ее туда завел. Сам того не желая, доктор Боб Шрайбер в своей работе затронул один из фундаментальных вопросов иммунологии рака: связаны ли как-то друг с другом рак и иммунная система14.
Идея, что они связаны, была выдвинута в 1909 году немецким врачом и ученым Паулем Эрлихом15. Эрлих предположил, что иммунная система присматривает за нами, защищая от большинства мутировавших клеток организма точно так же, как от любых других чужеродных материалов, и без этого «иммунного надзора» рак развивался бы намного чаще. Через пятьдесят лет более точное понимание биологии опухолей и отторжения пересаженных органов придало идее Эрлиха новую жизнь и новых сторонников в виде австралийского вирусолога и нобелевского лауреата Фрэнка Макфарлейна Бёрнета, американского писателя и врача Льюиса Томаса и, среди прочих, Ллойда Олда. Но теория была серьезно подорвана одним непреклонным фактом: она никак не помогала онкобольным.
Пауль Эрлих предположил, что иммунитет «присматривает» за нами, и без него опухоли бы развивались значительно чаще.
Так что, хотя онкологи-иммунологи вроде Олда продолжали настаивать, что у рака и иммунной системы есть что сказать друг другу, большинство твердо верило, что это не так. В качестве доказательства им было достаточно сослаться на клинический опыт почти всех специалистов по раку и иммунологов в мире, а также эксперимент в Мемориальном центре Слоуна-Кеттеринга с голыми мышами