Цели в последующих испытаниях ставили сравнительно скромные, как обычно для новых лекарств. Антитело к CTLA-4 пробовали в качестве терапии «последней линии» для некоторых видов меланомы. Последняя линия — это лекарство, к которому вы обращаетесь, когда все остальное не работает. Эллисон подозревал, что именно сильно мутировавшие – и, соответственно, сильно антигенные – опухоли в первую очередь рассчитывают на контрольные точки вроде CTLA-4, чтобы скрыться от иммунной системы41. Меланома, отличающаяся высокой мутационной активностью и низкой излечиваемостью на последних стадиях, выглядела хорошей потенциальной целью для этого лекарства.
Меланома – не самый распространенный вид рака кожи, но самый смертоносный – именно от нее умирают три четверти всех жертв рака кожи. В 2000 году 75 процентов пациентов, получавших «кожный» диагноз четвертой стадии, не прожили после него и года. Девяносто процентов умирали в течение пяти лет. Одна из причин, по которой эта болезнь стала первой целью для проверки новой иммунотерапии, – банальная нехватка более хороших вариантов.
Лекарство «последней линии» – это средство, к которому обращается врач, если все остальное не сработало.
Меланома – это особенно хитроумный и агрессивный рак, который вызывается сильно мутировавшими клетками кожи. Он быстро развивается42 и продолжает мутировать43. В результате пациенты с метастатической меланомой часто меняют одно лекарство за другим, пытаясь угнаться за быстро мутирующими раковыми клетками – неприятное и зачастую безнадежное упражнение, которое раз за разом наблюдают специалисты по меланоме – например, доктор Джедд Волчок из Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга44.
– Против метастатической меланомы особенно ничего не работало, – говорит Волчок. Лечение рака – это вообще такая штука, в которой очень редко бывают хорошие новости, но прогноз при меланоме особенно мрачный. Но теперь, будучи основным исследователем, принимавшим когорту пациентов-участников второй фазы испытания лекарства Эллисона, Волчок надеялся увидеть что-нибудь получше.
Меланома – не самый распространенный, но самый смертоносный тип рака кожи.
У Волчка мальчишеское лицо и мягкий характер, и с виду очень трудно предположить, что он работал в иммунной онкологии дольше, чем практически все из его поколения45. Как и Дэн Чен и другие иммунотерапевты, имеющие степень и доктора медицины, и кандидата наук и, соответственно, опыт работы и в лаборатории, и в клинике, Волчок за годы работы сталкивался с немалым сопротивлением коллег-химиотерапевтов. Но, тем не менее, он все равно верил, что иммунный подход к лечению рака может сработать. Джедду Волчку тогда было тридцать лет, он был слишком молод, чтобы его можно было счесть «истинным верующим» в иммунологию, но, тем не менее, он верил в силу иммунитета с тех самых пор, как еще в школе отработал летнюю интернатуру в Мемориальном госпитале. Он увидел полную ремиссию у пациента после приема экспериментальной иммунотерапевтической вакцины от рака. Этот опыт, за которым последовало личное знакомство с легендарным Ллойдом Олдом, по сути, определил карьерный путь Волчка. Весь ход его карьеры46 и стабильный поток научных статей, поступавших из лабораторий NCI47, лишь укрепил его уверенность в том, что в определенных условиях Т-лимфоциты могут активироваться против опухолевых антигенов человека, атаковать и убивать рак48.
Иммунная система, спущенная с тормозов, может вызывать мучения и даже смерть.
Волчок следил и за научными статьями из лаборатории Эллисона, и ему стало интересно, не удалось ли техасцу дать более четкое определение этим «определенным условиям». CTLA-4 казался недостающим звеном – педалью тормоза, о которой они не знали и которая все это время была нажата. Этим можно объяснить многое из того, что Волчок видел в лаборатории и клинике, где работал над вакцинами49.
Волчок одним из первых проявил интерес к лекарству, действующему на CTLA-4. Сейчас же он волновался и нервничал. Он слышал о некоторых многообещающих реакциях, но доходили до него и ужасающие истории, которые рассказывали исследователи первой стадии.
– Они очень настойчиво напоминали о побочных эффектах, – вспоминает Волчок. Они снова и снова повторяли свое предупреждение, словно инвалиды войны, раз за разом переживавшие страшное сражение: к побочным эффектам нужно относиться очень серьезно. То была новая территория для всех, но уже тогда послание было четким: иммунная система, спущенная с тормозов, может вызывать мучения и даже смерть.
Еще до начала клинических испытаний компания Mederex была выкуплена фармацевтическим гигантом Bristol-Myers Squibb. У BMS было достаточно денег, чтобы финансировать, по сути, очень рискованную ставку, и, что еще важнее, у них были ресурсы, чтобы пережить неудачу, если до этого дойдет.
В клинических испытаниях время – в прямом смысле деньги – и цель ставят однозначно: либо провалиться, либо выйти на рынок, но в любом случае сделать это как можно быстрее. Обычно лекарства проходят три стадии клинических испытаний. Каждая стадия длится много лет и стоит миллионы долларов. Что неудивительно, новые владельцы из BMS надеялись протащить новое лекарство через дорогостоящий процесс одобрения FDA как можно быстрее.
В клинических испытаниях время – это в прямом смысле деньги, поэтому компании хотят побыстрее пройти все круги «ада» и выйти на рынок.
По традиции новые противораковые средства получают одобрение, если демонстрируют более хорошие результаты, чем предыдущее стандартное средство, и правила оценки обговариваются заранее. Эти правила – конечный итог исследования, по сути, его финиш. Bristol-Myers Squibb предложили сдвинуть финишные ворота, чтобы ускорить «гонку»: они предложили недвусмысленный стандарт успеха, после которого проводить третью стадию испытаний не обязательно. В конце концов, они же не хотят вытеснить какую-либо стандартную химиотерапию: они хотят вывести на рынок средство последней линии, к которому обращаются, только когда не сработало все остальное.
Итак, BMS предложили FDA сделку. «Хорошим результатом» объявили 30–50 процентов пациентов, у которых уменьшатся опухоли в течение трехмесячных испытаний. Если этой цели удастся добиться, то лекарство сразу одобрят, и оно пойдет на рынок без третьей стадии испытаний. А если они провалятся, то провалятся быстрее. В то время в BMS были настолько уверены, что смогут достичь этой цели, что не заметили, в какой неприятный угол себя загнали50. Они не понимали, как работает иммунное средство – и, собственно, никто не понимал, потому что эффективных иммунных лекарств не существовало. Вместо того чтобы сделать поправку на неопределенность, они договорились, что их прорывное лекарство будут оценивать по тем же параметрам, что и традиционную химиотерапию. В FDA согласились. BMS отпраздновали отличную сделку. А клиническое испытание провалилось. Аксель Хоос знал, что так и будет.
Аксель Хоос – медик и кандидат наук, получивший образование в родной Германии. Хоос очень аккуратен в манерах, его тевтонский акцент ни с чем не спутаешь; он стройный, носит очки, короткие светлые волосы и безупречные костюмы. Хоос – доктор медицины, получивший кандидатскую степень по иммунологии после завершения курса хирургии, молекулярной патологии и иммунологии опухолей в Мемориальном онкологическом центре имени Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке; затем он окончил бизнес-школу в Гарварде. Хоос – еще один на удивление дальновидный персонаж в истории иммунотерапии, который встал на идеальное место, чтобы поймать падающую звезду51. Онкологическим иммунологам вообще приходилось немало тренироваться, чтобы развить в себе удачливость.
Раньше эффективность лекарства от рака оценивали по принципу: перестала расти опухоль или стала еще больше. Сегодня оценивают скорость прогрессирования в соотношении с прогрессированием при приеме уже одобренных лекарств.
Хоос вглядывался в горизонт в надежде найти лекарство, которое изменит все, и на его радаре появился Джим Эллисон и его антитело к CTLA-4. Хоос знал, что Эллисон лицензировал антитело для Mederex, а те отдали лекарство Bristol-Myers Squibb для второй стадии клинических испытаний. Именно это он и искал: нужное (возможно) лекарство в руках компании, у которой достаточно ресурсов, чтобы добиться с ним успеха. Хоос предложил свою кандидатуру на роль главного медика в иммуно-онкологической программе BMS, став точкой соприкосновения между костюмами и белыми халатами, человеком, который заправлял всеми исследованиями потенциально прорывного лекарства52. Он идеально выбрал время… и обнаружил, что есть подвох.
С тех пор как FDA занимается одобрением лекарств и безопасностью клиентов, целью противораковой терапии всегда были опухоли53. Когда лекарство работает, опухоль уменьшается. Когда не работает, опухоль продолжает «прогрессировать»54.
Заданные цели медицинских исследований и точные формулировки, описывающие эти цели, очень важны. Новые противораковые лекарства оцениваются по тому, насколько лучше им удается замедлить прогресс опухоли в сравнении со старыми лекарствами. Этот «дар времени» называется «выживаемостью без прогрессирования» (ВБП), и ВБП служила стандартным параметром для оценки любой новой противораковой терапии.
Выживаемость – это важно. Хорошее самочувствие – тоже. Онкобольным – да и всем нам – хочется и того, и другого. Но «чувства» субъективны, и их труднее стандартизировать и выразить числами, чем прогрессирование, выражающееся размерами тени на компьютерной томографии55.
ВБП – это выживаемость без прогрессирования или «дар времени»: сколько лишних лет и хорошего самочувствия подарило новое лекарство пациенту.