Онкологическая иммунотерапия была новым, недоказанным и по большей части непроверенным явлением. А еще она отличалась от всех предыдущих методов лечения рака. Она воздействовала на иммунную систему, а не непосредственно на опухоль, и никто не знал, на что это будет похоже. Описывая ее работу в терминах ВБП, вы заранее предполагали, что новый, незнакомый механизм действия будет выглядеть точно так же, как и старый. В конце концов этот привычный взгляд превратился в невидимую предвзятость. Именно из-за этого образа мыслей у первого поколения иммунотерапевтических средств от рака не было ни единого шанса на успех56.
Большинство ученых никогда раньше не видели работающую иммунную терапию против рака. И сейчас исследователи, проводившие клинические испытания, обнаруживали, что иммунотерапия не похожа ни на таргетированную терапию, ни на операции, радиотерапию или химиотерапию. И статистика у нее тоже выглядит совсем по-другому57.
За короткое время исследования графики ВБП у пациентов напоминали волнистые линии или зигзаги. Опухоли увеличивались, уменьшались, потом опять увеличивались. Либо лекарство не работало, либо работало совсем не так, как химиотерапия. Так или иначе, на бумаге все выглядело полным провалом.
Иммунотерапия рака не похожа ни на таргетированную терапию, ни на операцию, ни на радио– или химиотерапию. И статистика у нее выглядит совсем иначе.
Но в клинике Джедд Волчок видел совсем другое. Хотя снимки показывали, что некоторым пациентам хуже, они при этом сообщали, что чувствуют себя лучше. У некоторых опухоли увеличивались. У других в одном месте опухоль буквально растворялась, а в другом появлялась новая.
Иммунотерапия рака живет на пересечении двух живых систем: опухоли и иммунной системы. Ученые давно знают, что аутоиммунные заболевания, например болезнь Крона, прогрессируют нелинейно. Снимки и анализы напоминают репортажи о развивающихся с переменным успехом боевых действиях между двумя жизненными силами – организма, сражающегося с самим собой. У результатов антител к CTLA-4 тоже были «приливы» и «отливы». Возможно, предположили исследователи, они видят иммунную реакцию, а не реакцию опухоли. CTLA-4 заставляет иммунную систему реагировать на рак точно так же, как на любую другую инфекцию: волнами повышения температуры и воспаления. То была атака, периодически прерываемая проверками на безопасность: вы уверены?
Результаты испытаний показали, что лишь у 5,8 % пациентов опухоль не прогрессировала. Подобные результаты говорят, что подобную терапию и пробовать не стоит, даже если ее и одобрят.
– В общем, FDA нам сказали: «Уходите, нам это не надо», – говорит Хоос. С точки зрения данных новое чудо-лекарство Джима Эллисона было ничем не лучше «Токсинов Коули». А во многих отношениях – даже сильно хуже.
Многие фармкомпании работают сразу над несколькими лекарствами. Если одно «выстрелит», оно окупит расходы на все остальные.
Большинство фармацевтических компаний работают сразу над большим количеством потенциальных лекарств, надеясь, что хотя бы одно из них окажется успешным и окупит расходы на все остальные. Не обязательно каждый раз попадать идеально: достаточно просто добиваться успеха чаще, чем ошибаться. При такой бизнес-модели отказ от антител к CTLA-4 – просто цена, которую приходится платить, чтобы оставаться в бизнесе.
В это же самое время швейцарский фармацевтический гигант Pfizer тоже тестировал антитело к CTLA-4. Хоос считал, что два антитела одинаковы с точки зрения биологического механизма и отличаются только дозировками в применении и тем, кто владеет данными. Два испытания начались практически в одно и то же время, и первые показания тоже вышли почти одинаковыми.
Pfizer, увидев статистику, закрыли исследование. Хоос же был твердо намерен продолжать. BMS вложили в испытания много денег. Научная основа и логика тоже есть. Безупречные данные доказывают, что иммунотерапия может работать против рака.
– Когда происходит что-то новое, нужно бороться со старыми привычками и старым мышлением, – говорит Хоос. – и для многих это оказалось довольно тяжело.
Аксель Хоос снял телефонную трубку и позвонил Волчку. Тот был одним из талантливейших молодых онкологов-иммунотерапевтов, и в эти исследования он вложил сердце и душу. Они все вложили. Хоос хотел, чтобы они знали: он поговорил с комитетом. «Мы не собираемся отказаться от программы из-за этих испытаний второй стадии, – обещал он. – Мы это просто так не отпустим».
Хоос собирался сражаться и хотел точно увериться, что Волчок и другие исследования готовы к нему присоединиться.
– Этот звонок был очень важен для нас, – рассказывает Волчок. – Потому что в клинике мы видели весьма необычные вещи58. В данных прятались просто чудесные истории.
Одна из этих чудесных историй в лаборатории Волчка принадлежала Шарон Белвин, другая – мистеру Гомеру59.
Визит Шарон Белвин на клинические испытания MDX-010, проводимые Волчком, был не первым ее появлением в Мемориальном центре Слоуна-Кеттеринга. Она уже проходила там несколько видов противораковой терапии, включая химиотерапию и интерлейкин-2. Некоторые из них давали временный успех, но все в конечном итоге провалились, и, хотя ей было всего двадцать четыре года, по оценкам Волчка жить ей оставалось несколько недель. Но после третьего курса лечения она смогла избавиться от инвалидного кресла и даже чувствовала себя достаточно хорошо, чтобы самостоятельно гулять с собакой. Она выглядела заметно лучше – из-под измученной серой оболочки снова виднелась светловолосая красавица-спортсменка. Лекарство, похоже, помогало ей60, и не ей одной.
Когда происходит что-то новое, нужно бороться со старыми привычками и старым мышлением.
У 50-летнего мистера Гомера была диагностирована меланома четвертой стадии, давшая метастазы в почку, печень и лимфатические узлы. На снимках она (почка) выглядела плохо, а через двенадцать недель лечения антителом к CTLA-4 – еще хуже. Анализы крови показывали, что количество лимфоцитов резко выросло. Это означало, что T-лимфоциты больше ничего не сдерживает, и они нападают на опухоль, – и после двенадцати недель он сообщил, что чувствует себя лучше. Но были и более важные факторы – увеличилось число метастазов в печени, а опухоль в почке стала заметно больше.
Лекарство доктора Волчка действовало: одним становилось лучше, другим хуже, но в любом случае что-то менялось.
Главной мерой всему были числа. Но прежде всего совершить прорыв помогли рассказы.
– Это отрасль, фундамент которой построен на единичных рассказах, – говорит Волчок. Обычно ученые отмахиваются от рассказов. «Множественное число от слова рассказ — не данные», – говорят они.
– Но иногда единичные рассказы бывают очень важны, – объясняет Волчок. Особенно они важны, когда наблюдаемый биологический механизм не полностью понятен.
Что-то важное происходило с этим новым иммунотерапевтическим средством от рака, которое в конечном итоге получило название ипилимумаб (сокращенно «Ипи»). Оно работало не одинаково для всех пациентов, для некоторых не работало вообще, но действие было реальным. У нескольких пациентов опухоли уменьшались, у других – увеличивались, у третьих происходило и то и другое.
– В наше исследование записались пациенты, которые были настолько близко к смерти, что их уже отправили в хоспис, – объясняет Волчок. Они прошли исследование, почувствовали себя лучше, но вот анализы и снимки выглядели хуже. В конце концов их отправили вместо хосписа домой – они стали негативными данными в статистических таблицах исследований.
– Те же самые пациенты звонили нам через шесть месяцев: «О, привет, а мы живые!» – говорит Волчок. – И их рак отступил. Снимки доказали это61.
Причем о подобных случаях сообщала не только его команда.
Хоос работал в центре обработки информации для исследований. Он получал цифры, поступавшие с испытаний по всему миру, и клиницисты сообщали о таких же смешанных результатах, как и Волчок.
– Мы видели некоторые клинические наблюдения, которые на первый взгляд противоречили интуиции, – вспоминает Хоос. – Пациенты говорили, что чувствуют себя намного лучше, хотя на КТ все выглядело намного хуже. Все потому, что иммунная система отправила армию клеток на борьбу с опухолью, из-за чего на компьютерной томографии она выглядела больше.
В краткосрочной перспективе чувства пациентов оказались более точными детекторами, чем технологии визуализации.
– У пациента произошло симптоматическое улучшение, но врач не видит этого на компьютерной томографии, – рассказывал Хоос. – Это заставило нас задуматься: тут явно что-то большее, чем на первый взгляд.
А еще стало ясно, что для того, чтобы точнее оценить иммунотерапию, нужно больше рассчитывать на наблюдательное искусство врача и меньше – на снимки опухолей.
Рассказ – не данные.
Так говорят врачи. Но иногда именно рассказы пациентов позволяют по-новому взглянуть на непонятное биологическое явление.
Со временем можно будет изменить параметры успеха для испытаний иммунотерапевтических средств от рака и переписать критерии для FDA. Но это будущее могло не настать, если бы они отказались от этого лекарства.
– Насильно пропихнуть новые критерии для FDA было невозможно, – говорит Хоос. Вместо того чтобы менять правила игры, нужно просто сдвинуть ворота.
В конце концов основной смысл параметра ВБП, самая важная буква в нем – не П, а В. Не прогресс опухоли, а выживание пациента.
– Это лучшая возможная цель, – говорит Хоос. – Если лекарство действительно полезно, оно должно продлить пациенту жизнь.
Это звучит очевидно, но, как ни странно, не является частью клинического протокола. По химиотерапевтическим критериям, пациентов, которые чувствуют себя лучше, несмотря на то, что на компьютерной томографии их опухоли не уменьшаются, называют «нестандартными реакциями». Они выживают, но при этом не считаются.