что сейчас Дэн особенно занят: трое детей, онкологическая практика и новая работа в отрасли биотехнологии.
В 2006 году Дэн Чен принял предложение Genentech, суперсовременные лаборатории которой стояли прямо на берегу залива Сан-Франциско. Открытая планировка и специализированные здания были последним писком моды. То было место, где собралось множество ученых-академиков, но при этом не академия. То был мощнейший запас ресурсов для разработки новых лекарств.
К сожалению, онкобольные вынуждены всю жизнь высматривать дым на горизонте. Рак может возвращаться снова и снова.
Уход за пациентами по-прежнему был очень важен для Чена8, и он сохранил свое место в Стэнфордском онкологическом центре. А Брэд по-прежнему был одним из его пациентов – или, если точнее, пациентом, который стал другом, человеком, который сумел вылечиться от рака. После последнего лечения Брэд регулярно делал снимки, и все было чисто, и к концу 2008 года они с Эмили наконец набрались достаточно уверенности, чтобы перестать высматривать дым на горизонте и начать составлять планы на лучшее будущее. Следующей осенью Чен получил электронное письмо от Брэда и Эмили, радовавшихся рождению дочери. А через пять месяцев Брэд написал снова. Он сделал снимки. Меланома вернулась – в том же месте, на внутренней стороне бедра.
Дэн забросал друга вопросами и вариантами: он уже связался со своим хирургом? Опухоль проверяли на конкретные мутации? Не думал ли Брэд попробовать лечение какими-нибудь одобренными цитокинами, например интерлейкином-2? Это не идеальный вариант, сказал Чен, потому что это средство активизирует иммунную систему в целом, а это большой риск для такой беспокойной иммунной системы, как у Брэда, но некоторым пациентам оно помогло. И, что важнее всего, Брэд его еще не пробовал9.
Гливек – это лекарство с небольшими молекулами, которое нарушает метаболизм некоторых видов рака. СМИ оптимистично окрестили его «волшебной пулей».
У Брэда заканчивались варианты. В арсенале онкологов в феврале 2010 года было не так и много средств – по крайней мере, против меланомы. Брэд и Эмили перестали думать о победе над раком. Теперь они поставили перед собой цель сдержать его, не дать снова распространиться после следующей операции. Даже это – уже победа. Брэд и Чен общались несколько месяцев; Брэд перебирал варианты и пытался разобраться в данных клинических испытаний, которые нашел в Интернете. Наконец он решил попробовать таргетированную терапию – «Гливек». Это было не иммунотерапевтическое средство, оно никак не было связано с иммунной системой. «Гливек» – лекарство с небольшими молекулами, принимаемое орально; оно нарушает метаболизм некоторых видов рака. В 2008 году некоторые оптимистичные медицинские журналы назвали это средство «волшебной пулей» и «чудесным лекарством». Другие даже говорили о нем как о «прорыве в лечении рака»10. Звучало все хорошо. Лекарство показало хорошие результаты для пациентов со специфической генетической мутацией11, вызывавшей одну из форм лейкемии. У Брэда не было ни мутации, ни лейкемии, но тогда была надежда, что «волшебная пуля» поможет и против других видов рака. Рискнуть стоило. Он мог попросить своего основного онколога из Калифорнийского университета в Сан-Франциско прописать это средство «офф-лейбл» и, что замечательно, оно еще и будет покрываться страховкой.
«Я бы посоветовал тебе попробовать его вместе с иммунотерапией, – сказал Чен, – может быть, с ИЛ-2». Если они и смогут победить этот новый рак, добавил он, то прямо сейчас, сразу после операции. Но Брэд уже и без того перетерпел немало побочных эффектов, а ИЛ-2 был особенно знаменит своей суровостью. Он сказал Чену, что «будет держать его в уме на всякий случай», и решил попробовать «Гливек». Какое-то время его стратегия работала, но потом перестала, и весной 2012 года Брэд услышал роковую новость. Четвертая стадия. Меланома дала метастазы в печень и, возможно, еще где-то поблизости. Он знал, что это плохой диагноз, но все еще надеялся победить – уже в пятый раз, сражаясь как можно агрессивнее, и он довольно хорошо представлял себе, как.
За время своей борьбы с раком (а он уже возвращался в пятый раз) Брэд стал своему доктору настоящим другом.
Наука о раке совершила значительный прогресс за одиннадцать лет, которые прошли с того времени, как Брэду диагностировали рак. Экспериментальный ингибитор контрольных точек, который Брэд принимал в 2004 году, превратился в одобренное FDA лекарство под названием ипилимумаб. Блокирование CTLA-4, «педали тормоза» Т-лимфоцитов, помогло некоторым онкобольным, но вот для гиперактивной иммунной системы Брэда это оказалось чересчур, так что от него решили отказаться. Но еще с тех пор, как они с Дэном Ченом стали друзьями, Чен проявлял немалый энтузиазм к другому открытию – еще одной контрольной точке. И в последние месяцы этот энтузиазм взлетел просто до небес. Брэд надеялся, что Чен сможет воспользоваться этими новыми событиями в своей жизни, чтобы спасти жизнь ему.
У Genentech не было собственного производства иммунотерапевтических лекарств, когда Чен поступил к ним на работу в 2006 году; примерно в это же время Чен обнаружил, что его начальник, отвечавший за «пациентскую сторону» разработки лекарств, вице-президент компании Стюарт Луцкер (доктор медицины и кандидат наук), – молекулярный биолог. Более того, большинство онкологов в Genentech были биологами.
– А молекулярные биологи ненавидели иммунотерапию, – смеется он. – Я серьезно, ненавидели!
Если честно, то история отрасли действительно давала им немало причин для ненависти. Но, какова бы ни была причина, компания наняла целый ряд онкологов-иммунотерапевтов12.
Единственная в истории посмертная Нобелевская премия была присуждена Ральфу Стайнману, открывшему дендритные клетки.
Одним из них был Айра Меллман. Меллман имел за плечами выдающуюся двадцатилетнюю карьеру, которая включала в себя в том числе постдокторскую работу в нью-йоркской лаборатории Ральфа Стайнмана, известного канадского врача и ученого, открывшего дендритные клетки (и получившего в 2011 году единственную в истории посмертную Нобелевскую премию)13. Сам Меллман работал председателем департамента в Йельском медицинском училище и научным директором Йельского онкологическго центра, и его имя стояло в числе соавторов всех учебников по клеточной биологии. И он отказался от всего этого, чтобы переехать в Genentech и делать там молекулы.
В этом, конечно, была своя выгода, но для Меллмана решение было связано в первую очередь не с карьерой и деньгами, а с семьей и друзьями – оба его ребенка страдали от хронических воспалительных заболеваний, а с каждым годом все больше друзей погибали от рака.
– Видеть все это, а потом получить возможность перебраться в лучшее место на Земле для открытия новых лекарств… я не знаю, можно ли сказать, что это было для меня моральной обязанностью, – объяснял Меллман. – Но это точно стало для меня серьезной мотивацией.
Если контрольная точка CTLA-4 лишь приоткрыла дверь к возможностям иммунотерапии рака, то PD-1 угрожала распахнуть ее настежь.
Руководители Genentech собирались дважды в неделю; зал собраний служил, по сути, капитанской рубкой огромного корпоративного корабля. Начальником Меллмана в производстве молекул был доктор Ричард Шеллер, биохимик, обладатель премии Ласкера; в компании он работал вице-президентом отдела исследований и ранней разработки. Именно он отвечал за дальнейший курс компании, и в его кабинете каждую неделю шли оживленные дискуссии о том, каким должен быть этот курс; с одной стороны, выступали «секретные» иммунотерапевты Меллмана, с другой – онкологические биологи. Никто не хочет признаваться, что они были напряженными, предпочитая употреблять термин «оживленные»14, и особенно оживленными они стали, когда разговор заходил о молекуле под названием PD-1. Если CTLA-4 приоткрыла дверь, ведущую к возможностям иммунотерапии рака, то PD-1 угрожала распахнуть ее настежь. По крайней мере, так считали иммунологи.
Как и в случае с большинством значительных открытий, PD-1 нашли ученые, искавшие что-то другое. В данном случае «чем-то другим» был естественный «контроль качества» организма, который уничтожает опасные T-лимфоциты до того, как они попадут в кровеносную систему.
Как известно иммунологам, T-лимфоциты вырабатываются вилочковой железой. У каждого из них свой антигенный рецептор, который выбирается случайным образом – «лотерейный» подход к борьбе против неизвестных антигенов.
T-лимфоциты, которые срабатывают только на чужеродные, «не свои» антигены, – хорошая защита. Но вот T-лимфоциты, которым случайным образом достаются рецепторы, активируемые самим организмом, – T-клетки, выигравшие в лотерею «свои» антигены, – опасны. Если они выйдут за дверь, то нападут на организм и вызовут аутоиммунную болезнь вроде волчанки или рассеянного склероза. В общем, чтобы они не натворили в организме дел, таким T-лимфоцитам приказывают самоуничтожиться.
Ученые назвали сигнал к самоуничтожению Т-лимфоцита «запрограммированной смертью» (programmed death), или PD. PD встроен во все Т-лимфоциты – на всякий случай. Этот рецептор активируется лигандом – ключом, который подходит к нему и прикрепляется. Но пока что никто не мог найти ни рецептор «запрограммированной смерти», ни его лиганд.
Т-лимфоциты вырабатываются вилочковой железой и имеют свой антигенный рецептор, который выбирается случайным образом.
В начале девяностых иммунолог Тасуку Хондзё и его коллеги из Киотского университета пытались найти гены, отвечающие за PD, надеясь, что это поможет им идентифицировать PD-рецептор. Хондзё разработал процесс исключения15; то, что осталось, как он предполагал, и является искомыми генами. Хондзё назвал их «Programmed Death-1», или, для краткости, PD-11