26.
Через несколько месяцев Брэд написал снова. Он решил записаться на клиническое испытание в Онкологическом центре имени М.Д. Андерсона в Хьюстоне, связанное с инфильтрирующими опухоль лимфоцитами. Это было не то, что рекомендовал Чен, но Брэд решил, что это для него лучший вариант. «Спасибо за советы», – написал он. Это было последним, что Дэн Чен услышал от своего друга.
Эмили не может говорить за Брэда, а сам Брэд уже не может говорить за себя. Но Эмили не сожалеет о терапиях, которые они попробовали. И не злится из-за того, что иммунные терапии так и не помогли ее мужу. Сожаление и злоба — это неверные слова. В то время это скорее казалось гонкой между болезнью одного человека и всемирными исследованиями рака.
– Мы всегда говорили: лишь когда врачи скажут, что им больше нечего нам предложить, у нас будет депрессия, – говорит Эмили. Варианты в конце концов действительно закончились. Но и Брэд, и Эмили считали, что это была славная гонка. Это была история, которую Эмили хотела рассказать здесь в печатном виде – отчасти чтобы сохранить память о Брэде, отчасти – чтобы поблагодарить Дэна за дружбу. Но в первую очередь – для того, чтобы из этой истории можно было чему-нибудь научиться, особенно пациентам, чье будущее еще не предопределено.
Могло ли все пойти иначе? Пошло бы все иначе сейчас? Может быть, другая вакцина, которую применяли бы в течение большего времени, могла бы помочь; может быть, в сочетании с ингибитором контрольных точек она могла бы даже вылечить его. Миллион «может быть», слишком мало времени.
В битве с раком сожаление и злоба – это неверные слова. Пока не кончились варианты лечения, нельзя впадать в депрессию. Так считал Брэд, 12 лет боровшийся с раком.
2014 год вроде бы прошел не очень давно, но с точки зрения иммунотерапия он был целую жизнь назад. По крайней мере, жизнь Брэда. Сейчас онкологи говорят пациентам, что их цель – не обязательно победить рак прямо сейчас, а скорее прожить достаточно долго, чтобы воспользоваться новыми достижениями, которые появятся в скором времени. Но вот Брэда научные достижения догнать так и не успели. Иммунотерапия рака как доказательство концепции была прорывом, но Брэду требовалось лекарство. Это поучительная история о шумихе и надежде. Прорыв – это дверь, которая теперь открыта, это начало – но это еще не лекарство.
Любой онколог, который слишком много горюет об умерших пациентах, долго в отрасли не продержится, а когда Чен только начинал свою практику, особенно это было верно в отношении меланомы, где процент выживаемости выражался однозначными числами. Прорыв изменил исход болезни для этих пациентов и многих других. Он дал им новые варианты.
Сегодня пациентам с онкологией говорят, что их цель – не обязательно победить рак прямо сейчас, а скорее прожить достаточно долго, чтобы воспользоваться новыми достижениями.
Пациент 101006 JDS, Джефф Шварц, был первым, кто полностью отреагировал на лечение, первым пациентом, увидев снимки которого, Чен понял: «Рака нет». Чен работал в научной отрасли, построенной на историях и рассказах. Большинство из них были горько-сладкими, как история Брэда. Но вот история Джеффа Шварца была совсем другой. Он был первым пациентом, иммунная система которого победила рак, и Чен увидел это собственными глазами. Можно сказать, это был его «момент Коули» – такой же, как у Стива Розенберга в операционной ветеранского госпиталя в 1968 году или у Джедда Волчка в Мемориальном центре Слоуна-Кеттеринга в подростковые годы.
– Я никогда не забуду Джеффа, – говорит Чен. – Я чуть не отказал ему в записи на клинические испытания – настолько болен он был. А через месяц я получил электронное письмо от врача, который лечил этого пациента. Я читал письмо и плакал. Пациент, который едва мог встать с кровати до начала экспериментального лечения, всего месяц спустя уже три раза в неделю ходит в тренажерный зал! И… это лекарство вернуло его к жизни.
Вот, наконец, и она – эмоциональная польза от работы и в клинике, и в лаборатории.
– Мы нечасто такое видим за всю карьеру. А то и за всю жизнь, – вспоминает Чен. – Видеть это, быть в самом сердце происходящего – я не могу вам описать, насколько это волнующе и приятно. Мы наконец увидели то, на что всегда надеялись и во что никто не верил. И на самом деле это сработало даже лучше, чем мы надеялись. У нас всегда было представление о том, каким должен быть успех, а эта штука работает даже быстрее, чем мы мечтали. Мы думали, что для того, чтобы добиться такой реакции, которую мы увидели, понадобится целый коктейль из лекарств, потому что биология настолько сложна. Так что это случай, когда клинический опыт… когда вы видите что-то неожиданное, вы возвращаетесь назад и учитесь на нем.
Мы достигли прорывной точки в борьбе с раком, – говорит Чен. – Это «снимок с Луны» для нашего поколения. И это только начало. Смотрите, насколько далеко ушли антибиотики со времен открытия пенициллина. Для этого понадобилось несколько десятилетий. А мы открыли ингибиторы контрольных точек буквально только что – PD-1 впервые одобрили лишь в 2014 году. Так что это прорыв, мы только что открыли наш «пенициллин». И это только начало.
Глава седьмаяХимера
Онкологи-иммунотерапевты потратили десятилетия, пытаясь найти нужный T-лимфоцит среди сотен миллионов, курсирующих в кровеносной системе, тот, который сможет найти специфические антигены на опухоли пациента. После этого они потратили немало времени, терпеливо выращивая эти T-лимфоциты и пытаясь заставить их атаковать.
В это время другая группа попробовала иной подход: они создали собственный «франкенштейновский» T-лимфоцит, сшитый в лаборатории из различных частей и предназначенный только и исключительно для уничтожения собственного рака пациента.
Это новое изобретение, чудовищная конструкция из T-лимфоцитов, представляет собой своеобразную химеру из иммунных клеток (в греческой мифологии химера – чудовище, составленное из частей льва, козы и змеи), которая называется T-клеткой с химерным антигенным рецептором. Сокращение CAR-T звучит куда лучше.
CAR-T – это просто перестроенный человеческий T-лимфоцит. Часто его называют «самым сложным лекарством из когда-либо созданных»1, в первую очередь потому, что, в отличие от других лекарств, это не молекула и не антитело, а целая клетка, которую берут у больного раком пациента, изменяют в лаборатории, «обучая» ее распознавать рак у этого пациента, а затем вводят эту клетку ему обратно. Когда исследования только начинались, это звучало похоже на научную фантастику, но в августе 2017 года это средство получило одобрение FDA, и сейчас его производят в Нью-Джерси; полный цикл длится двадцать два дня.
Процесс производства сложен, но сама идея довольно простая. T-лимфоциты2 выслеживают и убивают только то, что запрограммированы «видеть». А «видят» они T-клеточным рецептором, или ТКР.
Ученые надеялись, что если изменить ТКР, то можно изменить и цель, за которой охотится T-лимфоцит. И возможно, даже заставить его бороться с болезнями.
Именно это пришло в голову харизматичному израильскому ученому по имени Зелиг Эшхар. В начале восьмидесятых он задумался: рабочий конец ТКР, та часть, которая «видит» нужный антиген, работает очень похоже на антитело.
Т-лимфоциты выслеживают и убивают только то, что запрограммированы видеть. А «видят» они Т-клеточным рецептором, иначе ТКР.
Каждый ТКР торчит над поверхностью T-лимфоцита, словно белковая морковь, но та часть, которая высовывается за пределы клетки и распознает форму антигена, очень напоминает маленькие хваткие белковые коготки антител. Эшхар представлял себе, как можно отрезать кончик ТКР и приставить к нему новое антитело – примерно как сменить насадку на пылесосе. Больше того, таких «насадок» можно сделать бесконечное количество, и каждая из них будет распознавать и связывать свой антиген.
Для превращения теории в реальность требовалась хитрая биоинженерия, но в 1985 году Эшхар создал простое доказательство концепции.
Он назвал свой примитивный химерный антигенный рецептор «T-телом». То был T-лимфоцит, переделанный под распознавание сравнительно очевидной антигенной цели – белка, вырабатываемого грибком Trichophyton mentagrophytes, который вызывает так называемую стопу атлета. Этот скромный эксперимент скрывал за собой поразительные возможности.
В 1989 году Эшхара уговорили провести творческий отпуск в лаборатории Стива Розенберга в Национальном онкологическом институте, где ему довелось поработать с рядом талантливых молодых врачей, в том числе доктором Патриком Хву. Работы лаборатории, связанные с интерлейкином-2 и пересадкой Т-лимфоцитов, помогли сделать несколько новых открытий, и Хву пытался использовать их против большой группы раков.
В рамках проекта он вставлял ген фактора некроза опухолей (ФНО) в определенный набор Т-лимфоцитов, которые распознавали опухолевые антигены и проникали внутрь опухолей. Эти «инфильтрирующие опухоль лимфоциты» (ИОЛ) получали отличную возможность продолжить свою миссию и атаковать опухоль; вместо этого, по причинам, в то время еще неизвестным, они просто сидели внутри и ничего не делали – опухоль прерывала их атаку с помощью уловок вроде PD-L1 и других веществ из микросреды опухоли.
Доктор Зелиг научился объединять антитело и Т-лимфоцит, чтобы можно было указать лимфоциту конкретную цель – опухоль, которую надо атаковать. И Т-лимфоциты действительно делали это, но, оказавшись внутри опухоли, «опускали руки».
Хву хотел превратить эти ИОЛ в маленькие самонаводящиеся ракеты, которые проникают в опухоль и экспрессируют свою полезную нагрузку – цитокины ФНО. Самонаводящимся ракетам требовалась специализированная система наведения, чтобы атаковать различные опухолевые антигены.