– Люди говорили: «О, [ИЛ-2] слишком токсичен. Многим он не помогает», и это на самом деле так, – говорит Волчок. – Но он показал нам, что в определенных обстоятельствах – обстоятельствах, которые мы в то время еще не понимали, – иммунная система может распознавать рак. И контролировать его. У нас были эти проблески. Вы начинаете соединять все эти разрозненные части мозаики вместе – маленькие воспроизводимые успехи ИЛ-2, мышиные модели, ветеринарную онкологию, – проблески и вспышки. Но вот [большое научное сообщество] считало картинку очень мутной. И предстояло соединить между собой еще много «точек». Чего не хватало, так это точной науки – базовых исследований туманной работы иммунной системы, которую они наблюдали. И больше чем что-либо, им требовался недостающий кусочек «мозаики», или, может быть, несколько кусочков, которые соединили бы между собой все эти вспышки и проблески и превратили единичные случаи в научные данные. Химиотерапевты и большинство онкологов считали, что эта надежда без доказательств довольно-таки чудная и ошибочная идея. Но для сторонников иммунной онкологии именно так и должен выглядеть поиск ответов на сложные биологические вопросы. Да, иммунотерапия не работает, но это не значит, что она не может и не будет работать. Это было похоже на попытки завести машину: они видели, как другие машины нормально ездят, видели, что мотор чихает, но не заводится как следует. Да, они по-прежнему не могли понять, почему же машина не едет. Но они по-прежнему верили, что это машина.
Они верили, что что-то реальное и конкретное не дает двигателю завестись. Что известные им запчасти автомобиля – зажигание, двигатель – существуют и совершенно необходимы для того, чтобы машина ехала. Они видели, как их машина иногда едет, видели другие машины, которые ездят, и постепенно осваивали механику системы – ключ, который должен подходить, педаль газа и трубки, отдельные детали двигателя, требования к топливу и температуре, воспламеняемые газы. Но даже несмотря на все их познания машина все равно не заводилась. Иногда, даже когда двигатель все же заводился, им не удавалось сдвинуть машину с места. Исследователи иммунотерапии полагали, что дело в том, что они еще не открыли какую-то необходимую часть, механизм, который до сих пор остается им непонятным. И они верили, что если будут и дальше пробовать, то в конце концов смогут открыть этот механизм. Этот прорыв объяснит все проблемы. Такой образ мыслей давал надежду и вдохновлял, но в то же время и немало злил.
– Мы видели, как все работает в мышиных моделях. Но задача состояла в том, чтобы взять то, что вы видите в 20-граммовой лабораторной мыши, которая благодаря инбридингу генетически идентична всем остальным мышам, которых вы изучаете, и повторить то же самое в 70-килограммовом человеке, которого никто специально не выводил, – говорит Волчок. – А уже после этого они смогут заставить машину ехать и начать работу над другими, еще лучшими машинами.
48. – Мы считали, что в определенных обстоятельствах организм может получить иммунную защиту от рака, – говорит Волчок.
49. В то время Волчок пытался разрабатывать вакцины от рака, и, чтобы обойти некоторые регуляторные препятствия, они начали клинические испытания на собаках – не печальных лабораторных животных, а обычных домашних питомцах, некоторых из них он знал лично. Как и люди, большинство этих собак никто не выводил специально – проще говоря, они были дворнягами. И, как и у людей, у этих собак развилась меланома из-за неудачного взаимодействия между генами и окружающей средой. На собаках его вакцины работали.
– Мы показали, что на самом деле можем изменить ожидаемую продолжительность жизни собаки с метастатической меланомой, сделав ей прививку, – говорит он. – Результатом стали несколько счастливых собак и владельцев, а также первая официально одобренная (пусть и только для собак) вакцина от рака.
Но главным здесь было то, что Волчок собственными глазами увидел, как работает иммунотерапевтическое средство от рака. Вакцины, конечно, будут не точно такими же, но теория идентична: иммунной системе каким-то образом можно помочь распознать мутировавшую клетку и убить рак.
50. Один из самых важных выводов состоял в том, что процент реакций, на который они согласились, на самом деле является не слишком-то биологически важным результатом для проверки эффективности блокады CTLA-4 у больных раком.
51. И он вызывает совсем иное внешнее впечатление, чем длинноволосые «истинно верующие», которые целое поколение доминировали в этой отрасли.
52. Его карьера с тройным акселем и сальто представляла собой идеально математически просчитанную дугу, и приземлился он тоже идеально.
– О, да, это было хорошо, – лаконично выразился Хоос. – Правильные вещи совпали в правильное время после многих лет неудач и недоверия.
Проблема была всего одна: исследование, доставшееся ему в наследство, провалилось.
53. Этот стандарт носит название «Критерии оценки ответа твердой опухоли» (RECIST). RECIST – это набор правил, которые говорят, как проводить клинические испытания и как измерять изменения в опухоли пациента.
54. Проблема с раком – не собственно опухоль, а ее прогрессирование.
55. Уникальный язык рака отражает нашу коллективную историю борьбы с этим заболеванием. Само название рак вызывает ассоциации с опухолью в виде рака или краба, скорее всего, саркомы, которая выросла до того, что прорвала кожу.
56. ВБП – это игра на сантиметры. Она предполагает худшее и подсчитывает даже малейшие улучшения. А еще она порождает очень конкретный образ мышления, связанный с болезнью – рассуждение в терминах механизмов химиотерапии, радиотерапии или малых молекул, которые лишают опухоль пищи. То были методы уже знакомые науке. Со временем они превратились в привычку и интеллектуальное слепое пятно.
57. Радио– и химиотерапия воздействуют на опухоль, по сути, одинаково. Радиотерапия направляет маленькие частички распадающегося изотопа, которые пробивают клетки, в которые был внедрен этот изотоп, подобно миниатюрным гранатам. Химиотерапия, по сути, отравляет их. Главное направление атаки радио– или химиотерапии – сама опухоль.
58. Главными исследователями в клинических испытаниях «Ипи» были доктор Стив Ходи (сейчас вОнкологическом институте Даны-Фарбера в Бостоне), Джефф Волчок, Джефф Вебер в Университете Южной Калифорнии, Хан Ханумуи в Вене, Стив О’Дэй в клинике «Анджелес» в Санта-Монике, а также Омид Хамид в Лос-Анджелесе и доктор Рибас. Они знали, что статистика плохая.
59. «Мистер Гомер» – не его настоящее имя; это пациент, описанный как «случай #2» в статье Yvonne M. Saenger and Jedd D. Wolchok, «The Heterogeneity of the Kinetics of Response to Ipilimumab in Metastatic Melanoma: Patient Cases», Cancer Immunity, 2008, 8:1, PMCID: PMC2935787; PMID: 18198818 (published online January 17, 2008).
60. Шарон Белвин не болеет раком уже более двенадцати лет.
– Мы посмотрели на ее снимок КТ, – вспоминает Волчок. – Рак исчез, полностью исчез. Это очень сильное потрясение.
61. Saenger and Wolchok, «Heterogeneity of the Kinetics of Response».
I. История интерферона интересна и во многом не понята широкой публикой (очень хорошее изложение можно найти в книге Стивена Холла «A Commotion in the Blood»). Еще это отличный пример того, в чем разница между тем, что общественное мнение считает научным прорывом, и настоящими научными достижениями. Эту разницу можно назвать одним словом – медицина.
Как и большинство научных историй, история интерферона начинается с таинственного наблюдения, явления, которое впервые отметили – или, по крайней мере, описали и опубликовали в медицинской литературе – в 1937 году, когда двое британских ученых заметили, что обезьяны, заразившиеся вирусом лихорадки Рифт-Валли, почему-то потом не заражаются вирусом желтой лихорадки. Концепция прививок и вакцин была уже всем знакома, но это было нечто новое; два вируса не были родственны, к тому же вирус лихорадки Рифт-Валли был сравнительно слабым в отличие от желтой лихорадки, которая бы их убила.
Наблюдение повторялось снова и снова в разных клетках и животных; воздействие одного вируса, обычно слабого и несмертельного, каким-то образом предотвращало заражение другим, смертельно опасным. Поскольку заражение одним вирусом мешало второму вирусу попасть в организм носителя, явление назвали интерференцией.
Имя, данное этому феномену, многое говорит о том времени, равно как и предполагаемый механизм работы: первый вирус, как считалось, заглушал сигналы второго, словно большая радиовышка мощностью пятьдесят тысяч ватт, которая вытесняет из эфира более слабые радиостанции. По сути, первый вирус как бы создавал невидимое силовое поле, защищающее от заражения вторым вирусом: может быть, вырабатывал химический щит, или, например, потреблял все ресурсы, необходимые вирусам, так что второе заражение становилось невозможным, или… в общем, и литература, и обеденные столы знаменитых медицинских исследовательских центров по всему миру были просто переполнены «а что, если». Механизм работы оставался совершенно непонятным, но его тайна, похоже, пряталась в секретах иммунной системы и биологии молекул и клеток. До того, как вы его поймете, он оставался всего лишь ловким трюком, но этот трюк имел очевидное практическое применение, так что его в сороковых и пятидесятых воспроизводили во все новых лабораториях, и целое поколение ученых стало считать вирусы и вирусологию самой интересной и важной темой в биологии.
В 1956 году центром этих исследований оказался ряд непримечательных зданий Национального института медицинских исследований, находящегося на возвышенности Милл-Хилл к северу от Лондона. Там же находилась и штаб-квартира Всемирной организации здравоохранения ООН, в состав которой входил Всемирный центр гриппа; им управлял не кто иной, как Кристофер Хауэрд Эндрюс, легендарный вирусолог, который в тридцатых годах открыл вирус, вызывающий грипп.