Мы уже много говорили о метилировании ДНК. Навешивание метильных групп (-CH3) на цитозин (один из четырех составных элементов ДНК) – это основной способ, который клетка использует для подавления активности генов. Благодаря этому механизму клетки с одинаковым набором генов могут становиться то нейронами, то клетками кожи или печени. Метилирование необходимо для отключения ненужных повторяющихся последовательностей, накопившихся в ДНК в ходе эволюции. В развитии эмбриона и плаценты метилирование также обеспечивает геномный импринтинг, преимущественную работу копии гена, полученной от мамы или от папы (это мы обсуждали на странице 139). У женщин благодаря метилированию в каждой клетке активна только одна из копий X-хромосомы, а вторая молчит.
Это не единственный механизм, который изучает эпигенетика. Ее интересуют все способы регулирования активности генов, которые, с одной стороны, не подразумевают изменения нуклеотидной последовательности ДНК (то есть относительно легко обратимы), а с другой стороны, достаточно устойчивы, чтобы сохраняться при делении клеток, по крайней мере в рамках развития одного организма, но в какой-то степени и в ряду поколений. Этим характеристикам отвечают также и разнообразные химические модификации гистонов (белков, участвующих в упаковке ДНК). Например, их ацетилирование (присоединение группы – COCH3) приводит к тому, что ДНК на каком-то участке становится упакованной менее плотно, и ферментам проще к ней подобраться, чтобы происходило считывание генов. Часто в контексте эпигенетики упоминают некодирующие РНК – эти молекулы способны на разных этапах вмешиваться в экспрессию генов, например, непосредственно связываться с ДНК в том месте, где должно начаться ее считывание, чтобы помешать этому процессу.
Все это представляет для нас интерес потому, что эпигенетические модификации, с одной стороны, принципиально важны для развития эмбриона, а с другой стороны – демонстрируют большую гибкость, серьезно подвержены внешним воздействиям, и не только враждебным, но и благотворным. При этом они более или менее поддаются изучению; метильные группы, скажем, прикрепляются к ДНК достаточно прочно, чтобы можно было извлечь клетки из организма и сравнить рисунок метилирования, допустим, у голодающих и переедающих, курящих и некурящих, живущих у соснового леса или возле крупной автострады – а потом сопоставить все это со здоровьем их деточек.
Половые клетки (и мужские, и женские), а затем и эмбрион на ранних этапах своего развития проходят несколько запрограммированных волн перезаписи рисунка метилирования. Предполагается, что нарушения этого процесса могут приводить к бесплодию и повторяющимся выкидышам. Ведется также широкая научная дискуссия о том, существует ли негативное влияние экстракорпорального оплодотворения на метилирование генов, но консенсуса тут пока нет, есть много противоречивых данных; основная методологическая сложность в том, что в большинстве случаев ЭКО используют бесплодные люди, и неясно, не связаны ли отличия в метилировании (когда их в принципе удается обнаружить) с исходно существовавшими у родителей проблемами со здоровьем [24]. Еще одно направление исследований изучает эпигенетические перестройки в эндометрии матки – сначала под действием прогестерона во второй половине цикла, а потом и в диалоге с новеньким эмбрионом и его формирующимися плодными оболочками и плацентой (где тоже есть свои эпигенетические события). На этой стадии эпигенетические нарушения также могут быть причиной выкидышей или последующих осложнений беременности [25].
С того момента, как произошла имплантация, особенности внешней среды могут уже воздействовать через материнский организм и на эпигенетические процессы в эмбрионе. И всегда так делают [25, 26].
Прием алкоголя во время беременности, например, приводит (помимо всего прочего) к повышенному уровню метилирования гена POMC. Он кодирует проопиомеланокортин – это предшественник целого ряда молекул, регулирующих реакцию на стресс, от бета-эндорфинов до адренокортикотропного гормона. Метилирование POMC под воздействием алкоголя при беременности впоследствии ассоциировано у детей (и экспериментальных животных) с повышенным уровнем кортизола и c большей восприимчивостью к стрессу; исследователи, впрочем, пытаются частично компенсировать этот эффект уже у родившихся детей с помощью пищевых добавок, содержащих холин, и вроде бы уровень метилирования POMC действительно снижается [27]. Это пока далеко от клинической практики, но по крайней мере теперь понятно, какого мнения о вас придерживается бабушка вашего младенца, когда стремится в месячном возрасте дать ему богатый холином желточек!
Курение, в том числе пассивное, отражается на метилировании чуть ли не всех генов, причем эффекты заметнее для младенцев-мальчиков. Если выбирать один какой-нибудь ген со знакомым названием, то пускай будет BDNF. Кодируемый им белок, нейротрофический фактор мозга, способствует дифференцировке и выживанию нервных клеток, необходим для формирования новых синапсов, а значит – для успешного обучения и долговременной памяти. Он восприимчив к внешним воздействиям на всех стадиях жизни (курение помогает снизить уровень собственного белка BDNF, а физическая активность, напротив, его повышает), но в частности, если мать курила во время беременности, то можно наблюдать повышенный уровень метилирования гена BDNF (а значит, сниженное производство этого белка) у ее ребенка, причем эффект сохраняется и в подростковом возрасте [28]. Авторы вскользь отмечают, что нехватка BDNF может дурно отражаться и на поведении, но сами расспрашивают своих подопытных подростков об употреблении наркотиков лишь для того, чтобы посмотреть, влияет ли таковое на метилирование гена BDNF (выяснилось, что и близко не сопоставимо эффектами от курения матери, по крайней мере пока подросток еще не успел начать принимать наркотики постоянно). Если хотите, чтобы ваш подросток был умен и добр, не курите во время беременности! Это не обязательно поможет, но хотя бы вы будете спокойны, что сделали что могли.
Помимо тех вредных веществ, которые мы вдыхаем или проглатываем самостоятельно, существует в мире, к сожалению, и огромное количество таких, с которыми мы сталкиваемся непроизвольно. Например, если жить около действующего вулкана, завода или автомагистрали, то приходится вдыхать мелкодисперсные твердые частицы, взвешенные в воздухе. Если их размер меньше 2,5 микрометров (одна четырехсотая доля миллиметра), то такие частицы способны проникать из легких в кровь, а из крови матери – в плаценту и кровоток плода. Это может способствовать хроническому воспалению, а еще снижать уровень метилирования многих генов (то есть в общем случае усиливать их экспрессию, хотя тут возможны варианты). Такой эффект описан, например, для гена, кодирующего лептин, “гормон сытости”. Означает ли это, что следует поселиться окнами на МКАД, чтобы ваш ребенок обладал пониженным аппетитом? Скорее нет, потому что эффектов много и непредсказуемых. Лучше бы, напротив, на первый триместр беременности перебраться от МКАД куда-нибудь подальше. (Многие считают, что лучше на все триста триместров жизни перебраться куда-нибудь подальше!)
Наука эпигенетика также рекомендует людям опасаться полиароматических углеводородов. Это продукты неполного сгорания органических веществ, с которыми сталкиваются не только жители промзон, но и жители сельской местности, когда они коптят свою экологически чистую рыбу на экологически чистых дровах или просто готовят что-нибудь на костре. Полиароматические углеводороды разнообразны, и их эпигенетические эффекты тоже, но, например, они способствуют усиленному метилированию гена ACSL3, что связывают с развитием астмы.
Еще одна потенциально опасная группа веществ – это гормонально активные агенты: фталаты, пестициды, бифенилы и прочие соединения, способные вмешиваться в работу эндокринной системы. Самый знаменитый из них – бисфенол А, используемый в производстве пластиковых бутылок и внутреннего слоя жестяных банок. ВОЗ считает, что большинство людей не получает его в опасных дозах и как-то чрезмерно паниковать по поводу бисфенола А не следует [29], но и она признает, что поступление этого вещества в организм во время беременности может неблагоприятно отразиться на поведении детей. Если предложить родителям стандартизированные опросы для оценки поведения дошкольников, то окажется, что гиперактивность и агрессия в большей степени характерны для тех детей, чьи матери на 16-й неделе беременности демонстрировали более высокую концентрацию бисфенола А в моче; эффект был сильнее выражен для девочек. Эпигенетики также добавляют, что бисфенол А действует на гены COMT и SULT2A1, что может нарушить процессы переработки разнообразных вредных веществ в печени плода. Поэтому если вы беременны, то имеет смысл поменьше употреблять еды и питья из пластиковых и жестяных упаковок, предпочитая бумагу и стекло, по крайней мере в первом триместре.
Вот еще примеры эпигенетических угроз: вальпроевая кислота (лекарство против эпилепсии, способствующее также ацетилированию гистонов), винклозолин (фунгицид, активно используемый при выращивании винограда, метилирует гены таким образом, что это способствует мужскому бесплодию), тяжелые металлы (мышьяк, кадмий, свинец – все вмешиваются в процессы метилирования и притом накапливаются в организме, так что мало не работать на вредном производстве во время беременности, желательно не делать этого и до нее).
Означает ли это, что угрозы встречаются на каждом шагу и мы все умрем? Как видите, нет: угрозы везде, а нас 8 миллиардов. Эпигенетики предлагают также и способы спасения или, во всяком случае, снижения тревожности [26]. Модный тренд нынешнего наукоемкого времени – это “эпигенетические диеты” (что? да!), перечни продуктов, насыщенных веществами, которые, как предполагается, скомпенсируют негативные эффекты от вредоносных внешних воздействий. Самая очевидная их категория – это доноры метильной группы (гарантирующие, что по крайней мере на необходимое метилирование атомов в удобной упаковке организму хватит), но также и разнообразные антиоксиданты, вещества с противовоспалительной активностью и еще молекулы, способные к разнообразным точечным воздействиям на те конкретные ферменты, которые участвуют в эпигенетической регуляции.