Когнитивисты любят стресс, потому что это самый яркий пример связи между психикой и телом. Внешняя угроза может быть сколь угодно абстрактной, не представлять совершенно никакой физической опасности – но, будучи пропущенной через мозг, вызывает такой шквал гормональных изменений и прочих объективно измеряемых физиологических реакций, что он сам по себе зачастую оказывается вреднее, чем спровоцировавшие его события.
Стресс – это неспецифический ответ, то есть при воздействии самых разных стимулов разворачивается одинаковый каскад изменений в организме. В первые же секунды после столкновения с потенциальной опасностью активируется симпатическая нервная система и происходит выброс адреналина – это подготавливает организм к бегству или борьбе (например, кровь приливает к мышцам). Чуть медленнее, в течение минут или десятков минут, запускается производство кортизола в надпочечниках. Этот гормон отвечает за административно-хозяйственную часть стресса: способствует мобилизации энергетических резервов организма, повышает уровень глюкозы в крови, а еще приглушает воспалительные процессы, чтобы больной зуб не отвлекал от борьбы за жизнь [8].
Кортизол, “гормон стресса”, примечателен тем, что рецепторы к нему есть чуть ли не во всех клетках нашего организма. Кроме иммунитета и обмена веществ он влияет на дыхательную и сердечно-сосудистую систему, на состояние кожи и слизистых оболочек, на работу мозга и мышц, на пищеварение и репродукцию. Основной результат воздействия кортизола – это изменения в уровне экспрессии генов. Кортизол, как это вообще свойственно стероидным гормонам, легко проникает через мембраны и с большинством своих рецепторов связывается уже внутри клеток. Эти внутриклеточные рецепторы срабатывают затем как транскрипционные факторы: проникают в ядро клетки и способствуют усилению или ослаблению считывания каких-нибудь генов, причем везде разных. Существенно, что есть два типа рецепторов к кортизолу (минералокортикоидные и глюкокортикоидные), и в работу они вовлекаются последовательно. Из-за этого биологические эффекты кортизола часто оказываются дозозависимыми [9–11]. Пока он присутствует в умеренных количествах (в повседневной жизни, при наличии слабых и непродолжительных стрессорных воздействий) и вовлечены преимущественно минералокортикоидные рецепторы, эффекты кортизола в основном благотворные, человек внимателен и бодр. Но если кортизола становится чрезмерно много (в результате сильного травмирующего события или на фоне долгого хронического стресса), охвачены уже все доступные рецепторы обоих типов. Это нарушает нормальную работу нервной системы, ведет к проблемам с памятью и концентрацией, а также вредит физическому здоровью, повышая риск разнообразных заболеваний[50].
Эволюционный смысл стресса заключается в том, чтобы обеспечить выживание индивида в трудные времена. Вполне естественно, что помимо прочих своих физиологических эффектов стресс подавляет способности к репродукции: в трудные времена это не самое подходящее занятие. Если мышь в течение нескольких дней подвергать принудительному ограничению подвижности (помещая на пару часов в тесный цилиндр – это стандартный способ вызвать стресс у лабораторного животного), то у нее уменьшится количество созревающих яйцеклеток, в них чаще будут встречаться хромосомные аномалии, а эмбрионы хуже будут имплантироваться в матку. Аналогичным эффектом обладает и хронический умеренный стресс, при котором на протяжении многих дней с мышью происходят какие-нибудь мелкие неприятности: то нет еды, то сырая подстилка, то незнакомые соседи, то нарушенный график освещения [12]. Присутствие хищника, например живого кота, в зоне видимости и слышимости (даже если подопытная мышь не чувствует его запах) обрушивает эффективность имплантации эмбрионов с 87 до 23 %, не все из них впоследствии доживают до рождения, а у счастливчиков все равно оказывается снижен вес [13]. Даже потеря беременности при подселении в клетку нового самца, которая часто наблюдается у грызунов, отчасти тоже обусловлена именно стрессом, который агрессивный чужак (целенаправленно?) провоцирует у своей соседки [14].
Внимательный читатель помнит, что всеми гормонами в организме управляет гипоталамус. В частности, чтобы происходило размножение, он выделяет гонадолиберин. Тот, в свою очередь, воздействует на гипофиз, где производятся фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны, непосредственно управляющие работой яичников. Все это вместе называется гипоталамо-гипофизарно-гонадной осью. Помимо нее есть и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось, которая управляет стрессом. В данном случае гипоталамус производит кортиколиберин. Это стимулирует гипофиз произвести адренокортикотропный гормон. Он действует на надпочечники, чтобы они вырабатывали кортизол. Это все происходит и в обычной жизни, но при столкновении с жизненными невзгодами существенно повышается интенсивность процесса. Чтобы не рухнуть в бесконечный ужас, организм предусмотрел механизмы обратной связи: как только гормонов, связанных со стрессом, становится много, они приглушают выработку самих себя. Но вот выясняется, что эта подавляющая активность распространяется на работу гипоталамуса вообще. В присутствии кортиколиберина не только начинает вырабатываться меньше кортиколиберина – начинает вырабатываться меньше и гонадолиберина тоже [12, 15]. Это ключевой механизм, благодаря которому стресс препятствует репродукции, но далеко не единственный. Кортизол (и родственные ему гормоны, например кортикостерон в случае мышей) непосредственно воздействует и на гипофиз, подавляя там производство лютеинизирующего гормона, и на яичники, снижая выработку прогестерона и эстрогена. Гормоны стресса могут стимулировать апоптоз (запрограммированную гибель) клеток в яичниках. Они способствуют накоплению активных форм кислорода, впоследствии повреждающих яйцеклетки и эмбрионы. Нарушают метилирование ДНК. Снижают биологическую доступность факторов роста, необходимых для созревания яйцеклеток. Помимо всего прочего, если мы говорим об остром стрессе, то адреналин, способствуя притоку крови к мышцам, одновременно уменьшает кровоснабжение менее важных органов, например матки. В общем, куда ни плюнь, какой физиологический процесс ни возьми, непременно окажется, что под действием стресса он начинает происходить как-нибудь не так, как положено. Все это имеет практическое значение и для людей, причем на всех этапах репродукции.
Чтобы оценить уровень стресса в жизни человека, необходимо подкрасться к нему и отрезать под корень прядку волос. Серьезно, способность кортизола просачиваться через любые клеточные мембраны приводит в том числе и к его диффузии из кровеносных капилляров в волосяные фолликулы и накоплению в волосяном стержне, причем в количествах, пропорциональных его содержанию в крови в отчетный период. То есть, проанализировав в лаборатории несколько сантиметров человеческого волоса, можно судить о том, насколько трудно тому человеку жилось в прошлые три – шесть месяцев [16]. Для исследований влияния стресса на здоровье этот метод подходит лучше, чем измерение кортизола в крови или слюне, где его уровень постоянно колеблется как по причине кратковременных перепадов настроения, так и просто благодаря существованию суточного ритма. И действительно, уровень кортизола в волосах (но не в слюне) позволяет предсказать, наступит ли у женщины беременность после переноса эмбриона. Не то чтобы точность предсказания пока что была высокой (“У нас небольшая выборка, всего 88 человек, – признаются авторы, – потому что больше не было денег на проведение анализов”), но все же среднее количество кортизола в волосах будущих матерей было ниже, чем в волосах тех, у кого текущая попытка ЭКО не увенчалась успехом (19,4 против 24,9 пг/мг), и корреляция между уровнем кортизола и результатом переноса эмбриона была статистически достоверной [17]. С естественной беременностью это тоже так работает. При наблюдении за несколькими сотнями женщин, которые перестали предохраняться, выяснилось, что вероятность забеременеть в течение года, с поправкой на возраст и прочие очевидные факторы, оказывается в два раза ниже у тех, кто продемонстрировал вначале максимальный уровень стресса [18]. Определялся он в этом исследовании по анализам слюны, но информативным оказался не уровень кортизола, а уровень альфа-амилазы: это просто фермент для расщепления углеводов, но известно, что интенсивность его выработки повышается под воздействием адреналина. Примечательно, что все женщины сдавали анализ, когда продолжительность их попыток забеременеть не превышала двух месяцев, то есть стресс едва ли был связан с переживаниями по поводу собственного возможного бесплодия. Обычно как раз в этом заключается основная методологическая проблема подобных исследований [19].
В исследованиях человеческого стресса есть и множество других методологических проблем. Во-первых, все врут. В смысле, подвержены ложным воспоминаниям. Работы, в которых стресс оценивают задним числом (у вас уже родился ребенок, а вас расспрашивают, нервничали ли вы во время беременности) практически всегда показывают, что нервничали сильнее те, у кого потом с ребенком оказалось что-то не так. Но вполне вероятно, что они бы не придали тем переживаниям никакого значения и не упомянули бы их в анкете, если бы с ребенком было все в порядке. Во-вторых, тяжелый психологический стресс может быть опасен не сам по себе, а благодаря своим поведенческим последствиям – под влиянием ужасных событий женщина перестает полноценно питаться, спать, гулять и принимать фолиевую кислоту, а курить и пить, напротив, начинает. В-третьих, стресс случается не от хорошей жизни. В смысле, он может быть исходно шире распространен среди тех, кто в принципе живет в менее благоприятных условиях, экономит на еде и не имеет нормального доступа к медицине.
Поэтому у меня нет, например, надежного ответа на вопрос, обладает ли психологический стресс тератогенным эффектом, повышает ли вероятность пороков развития. Скорее всего, ответ – “да, но не очень сильно и только крайне тяжелый”. В экспериментах на беременных грызунах получается, что ограничение подвижности может повышать частоту расщелин неба, но это надо держать мышь в плену несколько дней подряд по двенадцать часов; и даже этого недостаточно, чтобы увеличить вероятность других пороков развития, например изменений численности ребер. Крысы еще более устойчивы к ограничению подвижности, однако у них проще, чем у мышей, вызвать врожденные аномалии с помощью инъекций кортикостероидов, синтетических аналогов гормона стресса. У мышей таким образом тоже можно добиться пороков развития, в том числе появления лишних ребер, но доза должна быть высоченной, 10 миллиграммов дексаметазона на килограмм веса матери (в человеческой медицине этот кортикостероид достаточно широко применяется, но дозировки всегда в разы меньше) [20–22].