Во время экспедиций Миддендорф пересек пешком Кольский полуостров. Научным результатам экспедиции явилась публикация трех статей, посвященных географии, орнитологии и топографии этого района. В экспедиции Миддендорф зарекомендовал себя как блестящий, волевой исследователь, обладающий необходимыми навыками и умением для работы в суровых условиях Севера.
Бэр оценил блестящие способности молодого ученого и наметил его руководителем для большого путешествия в Сибирь. О таком путешествии Бэр мечтал всю жизнь, по для него самого оно было уже непосильным, и он со свойственной ему энергией добивался отправления экспедиции в Сибирь под руководством Миддендорфа.
В сентябре 1842 года Киевский университет освобождает от занятий 27-летнего экстраординарного профессора Миддендорфа, и он уезжает в Петербург для организации Восточно-Сибирской экспедиции - одного из крупнейших научных исследований XIX века. Позднее он напишет: "Радуясь счастию предаться наконец неодолимому влечению моей любимой мечты с ранней молодости, которого не могли подавить во мне разнообразные обстоятельства жизни, я немедленно отказался от пыльной кафедры в Киеве, где я тогда преподавал зоологию".
14 ноября 1842 года Миддендорф с двумя спутниками - лесничим Т. Брантом и препаратором Г. Фурманом - начинает путь в Сибирь. Путь долгий и трудный по знаменитому Сибирскому тракту через Владимир, Нижний Новгород (Горький), Казань, Пермь, Екатеринбург (Свердловск), Шадринск, Ишим, Омск, Томск, Ачинск в Красноярск. Учитывая короткое северное лето, Миддендорф стремится как можно быстрее добраться до Красноярска, чтобы оттуда отправиться на Таймыр. Небольшая остановка была сделана только в Омске, где Мпддендорф встретил Новый год и где к экспедиции присоединился унтер-офицер корпуса военных топографов В. Ваганов, а также в Барнауле, чтобы изготовить некоторое оборудование, необходимое для проведения исследовательских работ.
В начале февраля экспедиция оставила Сибирский гракт и направилась на север в Енисейск, а затем в Туруханск, где были сделаны последние поиготовления к предстоящему пуаешествию на Таймыр. 23 марта Миддендорф со своими спутниками двинулся в Дудинку, а затем в селение Коренное-Филипповское на реке Боганиде .По дороге в селе Введенском к экспедиции присоединяется еще один человек - местный житель Тит Лаптуков, знающий язык ненцев, - несмотря на свой почти семидесятилетний возраст, человек закаленный, хорошо ориентирующийся в местных условиях и, несомненно, много сделавший для успешного проведения экспедиции.
В это время в тундре свирепствовала эпидемия оспы, и целые стойбища полностью вымирали. Миддендорф как врач не мог оставить коренные народы без врачебной помощи, одновременно понимая, что в условиях короткого полярного лета любая задержка может привести экспедицию к тяжелым последствиям.
От местных жителей Александр Федорович узнал, что в низовьях реки Таймырки не кочует ни одно племя ненцев и для того, чтобы выйти к побережью, необходимо взять лодку и на ней спуститься рекой к морю. Построить лодку в тех условиях было трудно: лес находился южнее села Коренного-Филшшовского, на расстоянии одного дня пути. Почти месяц спутники Миддендорфа делали последние приготовления и строили лодку, а он сам проводил научные исследования по рекам Хете и Хатанге.
Седьмого мая Миддендорф с четырьмя спутниками - Вагановым, Лаптуковым и казаками Василием Седельниковым и Егором Лавурским - на девяти санях направляется на север к Таймырскому озеру. В верховьях реки Новой Миддендорф встречает самое северное стойбище Тойчума. Все жители стойбища к этому времени были больны оспой, а многие к приходу экспедиции погибли от страшной болезни. Из нескольких десятков человек только один мог ходить, а другой с трудом вставал. Здесь и пригодились Александру Федоровичу его знания и опыт врача. Он понимал, что им нужно спешить, но остаться безучастным не мог и десять дней лечил жителей стойбища. За это время ненцы полюбили русского шамана, как они называли Миддендорфа, и благодаря этому ему удалось достать у них оленей и купить маленький челнок, который очень пригодился в дальнейшем путешествии.
В начале июня экспедиция спускается по реке Таймырке до урочища Саттяга-Мылла, и в ожидании, когда озеро очистится ото льда, Миддендорф проводит научные исследования, изучает окрестности и готовится к дальнейшему путешествию на побережье. Много времени заняла переброска груза на южное побережье озера, где Миддендорф решил оставить часть продовольствия и зимней одежды. Тойчум, перекочевавший со своим родом в этот район тундры, обещал ждать участников экспедиции до их возвращения. Только в начале августа, продвигаясь с трудом из-за ненастья и шторма вдоль берега озера, экспедиция вышла к истокам Нижней Таймырки, вытекающей из озера и несущей свои воды в океан.
От озера Миддендорф поплыл по реке и Северному Ледовитому океану. Путешествие к океану затянулось, стали подходить к концу запасы продовольствия. "Четвертого августа были розданы остатки имеющихся в запасе сухарей, - писал в своем дневнике Миддендорф, - и с августа, за недостатком хлеба, должны были питаться сырой рыбой, и то попадавшейся очень скудно". В конце августа пошел снег, и температура ночью опустилась до 10 градусов ниже нуля. С каждым днем становилось все труднее и труднее плыть на лодке. Но Миддендорф не помышлял о возвращении. Наконец на 76-м градусе северной широты путешественники увидели море, вдающееся в сушу широким заливом. Попытка выйти в открытое море закончилась неудачно: ураганный ветер и мели заставили путешественников повернуть назад.
Обратный путь к стойбищу Тойчума был еще труднее: силы участников экспедиции на исходе, продукты кончились, по берегам образовались забереги, вода в реке быстро падала, и часто путешественникам приходилось бросаться в ледяную воду, чтобы столкнуть лодку с мели.
Когда добрались к истокам Нижней Таймырки, разыгравшаяся буря заставила, посадить лодку на мель, и четыре дня в обледеневшей одежде, без пищи (погода не позволяла рыбачить) путешественники ждали окончания бури.
27 августа ветер немного стих; Миддендорф взобрался на прибрежный холм и увидел в подзорную трубу приближающуюся белую гряду, тянущуюся через все озеро.
Громадные ледяные поля, на сколько хватал глаз, покрывали затихшее после шторма озеро, Миддендорф отлично понимал, что это может привести к гибели всей экспедиции, и, несмотря на непогоду, путешественники снялись с мели в надежде, что успеют пробиться на лодке к южной оконечности озера, где оставили запасы продовольствия и одежды. Но при входе в озеро лодку остановил ледяной барьер. Только в середине озеро было свободным ото льда, и путешественники, пробиваясь сквозь льдины, направились туда. Вскоре буря стихла совершенно, и все с изумлением увидели, что вода на их глазах покрывается тонким слоем льда. Двигаться вперед было почти невозможно. Лодка стала тяжелой и плохо управляемой из-за намерзающего на нее льда. Все понимали, что единственное спасение - во что бы то ни стало пробиться к берегу. Работали все, забыв усталость и голод. Обледеневшая одежда нисколько не согревала.
Метр за метром, прорубаясь сквозь лед, измученные люди тащили лодку к берегу. На пределе последних сил путешественники пробились через ледяной барьер и выбрались на безлюдный берег. Но от этого места до южного берега было еще далеко.
Миддендорф решил заночевать здесь прямо на скальном берегу. У него поднялась температура, и к утру он почувствовал, что если и может двигаться, то с большим трудом: сказались многие дни изнурительной работы, недоедание и холод. Он понимал, что участники экспедиции, и без того выбившиеся из сил, больные, не вытащат его на санях по земле, еще не везде прикрытой снегом, - погибнут все. И решил пожертвовать собой. Утром 31 августа он поделил оставшийся сухой бульон - неприкосновенный запас - на пять равных частей и приказал четырем спутникам идти к стойбищу Тойчума и потом прислать сюда людей, чтобы забрать его и коллекции...
Пошел двенадцатый день томительного ожидания.
Медленно возвращалось сознание. Миддендорф почувствовал, что пурга закончилась. Он безуспешно пытался открыть опухшие веки, но тело, словно чужое, налитое свинцовой тяжестью, не подчинялось его воле.
В голове роились десятки мыслей, но все они быстро исчезали, гасли, и только в висках оставалась тупая, ноющая боль. Усилием воли он открыл глаза и попытался пошевелить руками. Ему это удалось, но с трудом. Он понял, что находится в ледяном плену, лишь у лица имелась небольшая проталина, через которую чуть-чуть струился слабый свет. Буря действительно утихла, в ушах уже не отдавались унылые завывания ветра. Напрягая последние силы, он стал постепенно высвобождаться от ледяного панциря. Руки плохо слушались. Он часто впадал в забытье, и только жажда жизни и сознание, что помощи ждать, вероятно, не от кого и нужно надеяться лишь на себя, заставляли его вести упорную войну с ледяной тюрьмой, которая на время бури стала его домом и спасла его от смерти, но сейчас выбраться из-под заледеневшего сугроба было не так-то просто. Неожиданно в глаза ударил луч солнца. Он зажмурился и долго боялся открыть глаза. Безбрежное море ослепительно белого снега, торосы льда - вот все, что видел он вокруг себя на многие километры. Природа словно обессилела после многодневной бури: даже ветерок не пробегал по этой безжизненной равнине. Надежд на спасение почти не осталось: его спутники скорее всего погибли.
Передвигаясь с большим трудом по глубокому снегу, Миддендорф собрал несколько кусков дерева и разжег небольшой костер. Горячая вода немного согрела его, но тут он почувствовал приступ голода, который туманил голову и вызывал сильные боли. Александр Федорович пересмотрел все свое имущество в надежде найти чтонибудь съестное. Но все, включая кожаные вещи, было съедено.
Он долгое время сидел, глядя на догорающие угли костра, делал последние записи в дневнике и, собрав остаток сил, решил двигаться на юг. Первые шаги давались с трудом: ноги не слушались, были словно деревянные, потом боль в суставах прошла, но глубокий снег затруднял движение, кашель сбивал дыхание.