Чтобы добраться до гор, с которых, по словам индейцев, можно было увидеть этот океан, надо было пройти километров сто на юг через тропические леса. Путь этот оказался настолько трудным, что Бальбоа и его спутники затратили на него двадцать дней. 25 сентября 1513 года Бальбоа первый из европейцев увидел воды неизвестного океана, который он назвал Южным морем (Магеллан назвал его несколько позже Тихим океаном), а 29-го он спустился на его побережье и объявил его и все прилегающие к нему земли собственностью испанского короля. Несколько позже Бальбоа предпринял новую экспедицию к Южному морю. На этот раз порабощенные индейцы перетащили туда на своих плечах все необходимое для постройки нескольких небольших суденышек, на которых Бальбоа проехал вдоль побережья, открыв при этом Жемчужные острова. Бальбоа собирался уже отправиться на поиски золотой страны, но судьба его сложилась иначе: завистники ложно обвинили его в измене, и он был казнен. Однако испанцы уже обосновались на Тихоокеанском побережье. В 1519 году здесь был основан город Панама, куда был перенесен центр «Золотой Кастилии» (так назывались тогда испанские владения в южной части Центральной Америки).
Испанские завоеватели обложили коренное индейское население тяжелой данью. Покоренная земля была обильно полита кровью порабощенных индейцев: часть их была истреблена испанцами за «непослушание», остальные быстро вымирали от непосильного труда и завезенных европейцами болезней. Чтобы восполнить недостаток рабочей силы, испанцы стали завозить в Панаму, как и в другие американские колонии, рабов-негров. История Панамы времен испанского владычества заполнена восстаниями индейцев и негров, которые беспощадно подавлялись захватчиками.
Новый город Панама очень скоро приобрел важное значение и стал одним из главных центров испанской колонизации в Центральной и Южной Америках. Отсюда отправился в поход и Франсиско Писарро, в прошлом соратник Бальбоа, осуществивший его мечту о завоевании Золотой Земли (Перу). С завоеванием Перу значение Панамы еще более возросло, ибо через нее проходил путь, связывавший Испанию с ее новыми богатыми владениями на западном побережье Южной Америки. Через Панамский перешеек проходили несметные сокровища, награбленные испанцами в Перу, для отправки в метрополию. Их доставляли из Перу на кораблях, перевозили через перешеек, а затем снова нагружали на корабли, следовавшие под конвоем военных судов в Испанию (обычно через Гавану на Кубе, где был сборный пункт судов, приходивших с ценными грузами из разных мест испанских владений). Чтобы подчеркнуть значение Панамы, испанский король присвоил этому городу титул «весьма благородный и весьма верный» (muy noble у muy leal) и уравнял его в правах с важнейшими городами Испании. Но уже тогда, как и теперь, значение города Панамы определялось его транзитным и стратегическим значением; поблизости от него почти не было сельского населения, потому что, хотя люди охотно заезжали сюда по пути к какому-либо другому месту назначения, лишь очень немногие оседали здесь. По этой причине испанская Панама, при всем своем значении, оставалась небольшим городом, население которого никогда не превышало двух-трех десятков тысяч человек.
Еще в первой половине XVI века от Панамы была проложена через перешеек мощеная столбовая дорога к Караибскому побережью, где перевалочным центром стал Номбре-де-Дьос. В середине XVI века для облегчения пути была использована река Чагрес, по которой курсировали плоскодонные лодки.
Однако многократные перегрузки крайне затрудняли и удорожали перевозку; поэтому, как только было окончательно установлено отсутствие в Центральной Америке пролива, связывающего Атлантический океан с Тихим, начали появляться проекты создания канала между ними. Первый из этих проектов принадлежал одному из соратников Бальбоа — Альваро де Сааведра Серон, который в 1529 году предложил прорыть канал через перешеек почти в том же месте, где ныне проложен Панамский канал. Идея Сааведры заинтересовала испанского короля Карла V (бывшего в то же время германским императором); он приказал обследовать перешеек и установить возможность проведения здесь канала. К середине XVI века были уже выявлены те четыре места, где мог бы пройти канал. Но Испания шла уже под гору. Все сильнее становились ее соперники на море, в частности Англия, которая несколько позже, в 1588 году, нанесла Испании сильнейший удар, уничтожив ее мощный флот — «непобедимую Армаду». Быстрый рост морского могущества Англии вызывал у испанского короля Филиппа II, сына и наследника Карла V, боязнь, что, если канал будет проведен, у Испании не хватит сил удержать его за собой, и лучший путь к тихоокеанским владениям Испании — «ключи мира», по выражению известного английского моряка и пирата Дрейка, — окажется в руках ее смертельного врага — Англии. Под эти весьма материальные соображения Филипп II подвел «духовную.» базу, заявив: «что бог соединил, человек да не разъединяет», и на этом основании запретил под страхом смерти заниматься проектами и изысканиями для строительства канала.
Опасения Филиппа II подкреплялись все более частыми нападениями английских пиратов на испанские суда, доставлявшие в Испанию сокровища Нового Света. Не помогало ни вооружение судов, ни отправка их целыми эскадрами, под защитой военных кораблей. Вскоре английские пираты при поддержке правительства перешли к нападениям на испанские базы в Америке. Большую помощь им оказывали порабощенные испанцами индейцы и негры, видевшие в пиратах союзников в борьбе со своими угнетателями.
Особое внимание англичане уделяли Панамскому перешейку. Они неоднократно захватывали и грабили Номбре-де-Дьос, а позже Пуэрто-Бельо, сменивший Номбре-де-Дьос в качестве караибской оконечности дороги через перешеек. В 1671 году английские пираты под руководством Генри Моргана пересекли перешеек, захватили город Панаму, разграбили и сожгли его. От города осталась только груда развалин. В награду за «подвиги» английский король произвел Моргана в дворянство, назначил вице-губернатором острова Ямайки и поручил ему… охрану морского судоходства от пиратов.
Испанцы построили в нескольких километрах от разрушенной Морганом старой Панамы новый город, также названный Панамой и существующий до настоящего времени. Однако из-за постоянной угрозы нападения пиратов значение пути через Панамский перешеек постепенно падало. В XVIII веке торговля Испании с ее тихоокеанскими владениями велась обходным путем, вокруг Южной Америки, лишь небольшая ее часть проходила через Панаму, ставшую далекой окраиной испанского вицекоролевства Новая Гранада, ядром которого была нынешняя Колумбия.
Развитие капитализма и рост мировой торговли привели к тому, что с конца XVIII века идея сооружения канала через Центральную Америку стала постепенно приобретать все более широкое распространение. Испанское правительство сняло двухсотлетний запрет и приступило к изысканиям с целью выбора лучшей трассы для канала, однако час испанского владычества уже пробил: захват Испании Наполеоном, а затем отделение американских колоний от Испании сорвали реализацию этих планов.
В начале XIX века Латинская Америка была охвачена волной национально-освободительного движения, в результате которого на месте прежних испанских колоний образовался ряд государств. В развернувшейся борьбе за независимость панамские купцы, опасавшиеся, что отделение от Испании приведет к полному упадку транзитной торговли через перешеек, первоначально держали сторону испанского короля, и Панама сделалась одной из главных баз королевских войск. Убедившись, однако, что дело Испании проиграно, правящие круги Панамы примкнули к освободительному движению. В 1821 году Панама объявила себя независимой от Испании и вошла в состав Колумбийской федерации (Великой Колумбии) Боливара.
Только что возникшие латино-американские республики подхватили идею сооружения канала. На межамериканском конгрессе, происходившем в 1826 году в Панаме, один из главных деятелей борьбы за независимость Симон Боливар выступил за проведение канала через Панамский перешеек. соединенными силами народов Латинской Америки, только что освободившихся от испанского ига.
Однако внутренние раздоры, которые поддерживались и раздувались иностранными капиталистами, стремившимися сорвать единение латино-американцев, сорвали осуществление планов Боливара. Республики Латинской Америки постепенно оказались в полной зависимости от иностранного капитала, и их правители отказались от мысли о постройке канала собственными силами.
Между главнейшими капиталистическими державами началось ожесточенное соперничество из-за контроля над будущим каналом.
Особенную активность проявляли Англия и Соединенные Штаты Америки.
Англия, захватившая ряд островов в Вест-Индии, еще в конце XVII века и снова в XVIII веке предприняла ряд попыток закрепиться в Центральной Америке. В первой половине XIX века эти попытки стали особенно настойчивыми. Однако они встретили решительное сопротивление со стороны правящих кругов США, заявивших, что постройка канала каким-либо европейским государством была бы расценена Соединенными Штатами как нарушение пресловутой доктрины Монро «Америка для американцев».
Между тем США предприняли первые попытки завладеть возможными путями между Атлантическим и Тихим океанами. Эти стремления усилились в середине XIX века, когда Соединенные Штаты в результате грабительской войны с Мексикой захватили у нее огромную территорию на юго-западе Северной Америки, в том числе Техас и Калифорнию. Трансконтинентальных железных дорог в США в то время еще не было, и они испытывали острую нужду в более удобном пути к своему Тихоокеанскому побережью, в особенности после того, как в Калифорнии были найдены богатейшие золотые россыпи и началась так называемая «золотая горячка».
В 1846 году Соединенные Штаты навязали Новой Гранаде (так называлась тогда Колумбия) «договор», предоставлявший США право беспошлинного транзита через Панамский перешеек «по всем существующим или могущим быть проложенными в будущем путям» и возложивший на них «ответственность» за поддержание мира и свободного транзита через перешеек. Этим было положено начало господству американского капитала в Панаме.