Трипаранол напрямую блокировал выработку холестерина – и только холестерина, – отключая последний этап процесса производства молекулы холестерина в организме. Это быстро вызывало накопление последнего предшественника холестерина, десмостерина. Десмостерин накапливался в коже и тканях глаз, вызывая катаракты и сыпь. Это вещество было явным признаком того, что побочный эффект вызван именно лекарством.
Следующее снижающее холестерин лекарство, клофибрат, уже снижало холестерин, не оставляя заметных следов. Ему это удалось потому, что работало оно очень кружным путем. Клофибрат начал выпускаться в 1967 г. компанией Imperial Chemical Company.
Клофибрат работает настолько косвенным путем, что трудно даже описать, что именно он делает, но это связано с изменением экспрессии ряда генов в печени. Imperial Chemical – а не государство – разработало и оплатило предварительные клинические испытания, по результатам которых FDA определяет, стоит ли одобрять лекарство. Понадобилось много лет, прежде чем удалось наконец провести достаточно масштабное и не профинансированное индустрией исследование. Первое подобное исследование, опубликованное в 1984 г., показало, что клофибрат действительно немного снижает смертность от сердечных приступов в течение пятилетнего периода, но при этом повышает общую смертность в тот же период на целых 47 %. Эти смерти были вызваны «разнообразными причинами, не связанными с ишемической болезнью сердца»[251]. Прошло еще немало лет и судебных баталий – за это время немало людей умерли, – прежде чем клофибрат наконец убрали с рынка в 2022 г. Однако другое снижающее холестерин лекарство, очень похожее на клофибрат – фенофибрат, – до сих пор продается. Как и клофибрат, фенофибрат снижает холестерин с помощью косвенных, очень сложных взаимодействий с генами. Как и клофибрат, он действительно снижает смертность от сердечных приступов, но не общую вероятность смерти – как показал систематический обзор пятнадцати клинических испытаний[252]. Как и клофибрат, фенофибрат повышает общую смертность. Но, в отличие от клофибрата, FDA его не запретило. Так что врачи до сих пор его назначают.
В 2011 г. было объявлено о разработке препарата под названием эвацетрапиб. Эвацетрапиб должен был стать чудо-таблеткой. То было первое лекарство, которое реально повышало ЛПВП, так называемый «хороший» холестерин, и в то же время понижало ЛПНП, «плохой» холестерин. Оно работало на удивление хорошо и обеспечивало именно те показатели, которые кардиологи считали нормальными. Но в 2018 г., когда лекарство в течение двух лет принимали более двенадцати тысяч человек, испытание прервали из-за «бесперспективности», как сообщили в официальных докладах, и лекарство использовать перестали. Что вообще такое «бесперспективность»? Формально это значит, что «вероятность обнаружения терапевтического эффекта мала». Но это не совсем верно. Эффект на самом деле вполне себе обнаружился. У людей, принимавших эвацетрапиб, было на 25 % больше сердечных приступов, чем у людей из контрольной группы, получавших плацебо, а смертность среди пациентов, принимавших эвацетрапиб, была на 58 % больше[253].
И как же холестериновая теория пережила этот очевидный провал? Ну, одну уловку мы уже увидели выше: заявление о «бесперспективности», то есть о том, что лекарство вообще не имело эффекта. И медицинские, и обычные СМИ ни слова не сказали о проблеме со смертностью. Так что остальное оказалось еще легче. В одной статье авторы просто развели руками, назвав произошедшее «загадкой эвацетрапиба»[254]. В другой рассуждали о «парадоксе», который «ошеломил многих экспертов»[255]. В этой статье даже реально обвинили производителя в погоне за «суррогатными показателями» (то есть повышения ЛПВП вместо профилактики сердечных приступов) и призывали к более внимательному наблюдению за процессом разработки. Конечно, снижение ЛПНП – это точно такой же суррогатный показатель, но про это авторы статьи уже писать не стали.
История неудачных попыток найти способ безопасного снижения холестерина должна была послужить очевидным предупреждением, что снижение холестерина – это очень плохая идея. К сожалению, страх перед холестерином укоренился настолько глубоко, что большинство врачей этого просто не видят. Тот же страх перед холестерином мешает врачам замечать убийственные побочные эффекты самой популярной категории лекарств, снижающих холестерин: статинов.
Статин под названием «Зокор» стал первым в истории настоящим «лекарством-блокбастером». Сейчас на рынок вышло уже более десятка статинов, и они занимают место в первой десятке самых часто назначаемых лекарств на планете.
Статины снижают холестерин косвенным образом – блокируя один из ферментов, участвующих в сборке молекулы холестерина, на намного более раннем этапе процесса, чем давно забытый трипаранол. Статины блокируют формирование небольшой молекулы – мевалоновой кислоты. Из-за этого способность организма вырабатывать холестерин снижается, и у некоторых людей уровень холестерина снижается чуть ли не вдвое. Кроме того, статины блокируют производство всех крупных молекул, которые организм делает из мевалоновой кислоты. Холестерин – лишь одна из них. Еще в списке изопреноиды, фарнезилы, геранилы и кофермент Q. Некоторые из этих молекул помогают работе иммунной системы. Некоторые – формируют «скелет» клетки, давая ей структуру и мобильность. Некоторые помогают клеткам крепко держаться за соседей, формируя барьеры от вторжения бактерий и блокируя попадание нежелательных материалов. Отсутствие любых этих молекул может вызвать самые разные побочные эффекты.
И в самом деле, список побочных эффектов, приведенных в инструкции по применению статинов, включает в себя головные боли, проблемы со сном, проблемы со зрением, проблемы с памятью, депрессию, панкреатит, воспаление печени, сыпь на коже, повреждения нервов, вызывающие покалывающую или жгучую боль, головокружение, слабость, усталость и проблемы с пищеварением, в том числе запоры, диарею и вздутие живота. Мало того, что потенциальных проблем так много: симптомы еще и могут проявиться далеко не сразу. Или проявляться только периодически. Более того, побочные эффекты от статинов пересекаются с симптомами старения – усталостью, слабостью или негибкостью мышц, проблемами с памятью, перепадами настроения, проблемами с подбором слов. Из-за всего этого людям очень трудно провести логическую связь между началом приема лекарства и появлением дискомфорта.
Многие побочные эффекты статинов приводят людей к врачу. Но врачей постоянно уверяют, что статины безопасны. Так что их побочные эффекты слишком часто неверно диагностируются и соответствующим образом лечатся – я много раз такое видела у пациентов, которые приходили ко мне после того, как предыдущие врачи выписывали им рецепт за рецептом. Если у вас болят мышцы, это, наверное, артрит, и вам пропишут противовоспалительные. Если сыпь на коже, она может быть похожа на экзему или псориаз, так что вам пропишут стероидный крем или другой иммунодепрессант. Если у вас периодические инфекции, вас будут от них лечить. Диабет – это одно из немногих официально признанных осложнений от приема статинов, но врачи уверены, что польза от лекарства перевешивает вред. Так что вместо того чтобы порекомендовать отказаться от статина, вам пропишут еще одно лекарство – для снижения сахара в крови.
Скользкая дорожка статинов
Мне довелось работать со многими людьми, сидящими на нескольких лекарствах для смягчения нераспознанных побочных эффектов от статинов. Одним таким пациентом был 62-летний прораб, которого я здесь назову Стив. Врач впервые прописал ему статин в возрасте за сорок. Вскоре после этого, хотя его рацион питания нисколько не изменился, у Стива началась постоянная изжога. Но врачи даже не подумали, что изжога могла развиться из-за статина, несмотря на то, что в списке побочных эффектов от статина изжога значится под названием «диспепсия». Вместо этого врач прописал ему антацид, который меняет состав микробиома, снижает плотность костей и повышает риск разнообразных инфекций. К счастью, инфекций Стив не подхватил, но через несколько лет у него началась депрессия. Так что Стиву прописали антидепрессант. Несмотря на то что и депрессия указана в списке побочных эффектов, ее списали на последствия тяжелого развода. Антидепрессант, как часто бывает, вызвал проблемы с потенцией, так что Стив обратился к урологу. Уролог прописал ему уколы тестостерона, потому что уровень тестостерона в крови был низок – но, как вы помните, одним из компонентов тестостерона является холестерин. После этого у него повысился уровень триглицеридов – это распространенный побочный эффект от уколов тестостерона. Врач сказал, что нужно повысить дозу статинов – Стив попытался это сделать, но тогда у него начались очень неприятные мышечные боли.
После этого он обратился ко мне. Мы смогли постепенно отказаться вообще от всех вышеперечисленных лекарств, включая статин. Но теперь у него другая проблема: у него высокий холестерин, и врачи этим недовольны. Это на самом деле серьезнее, чем кажется, потому что, как известно, хорошие терапевтические отношения с врачом улучшают результаты для здоровья. Если врач вами недоволен, это может испортить ваши отношения как врача и пациента – и, возможно, вы не обратитесь к врачу, когда это будет необходимо.
О побочных эффектах статинов практически не говорят, хотя почти у трех четвертей всех людей, принимающих статины, проявляется хотя бы один побочный эффект.
В некоторых докладах говорится, что у 74 % людей, принимающих статины, начинаются боли в мышцах