Доктор Сейфрид – профессор биологии из Бостонского колледжа, но если послушать, как он говорит, то он больше напомнит вам опытного, прожженного полицейского, много лет работавшего на улицах, чем ученого. Он изучал метаболизм, генетику и рак более сорока лет, опубликовал сотни статей и несколько книг. К онкологическим исследованиям он пришел кружным путем, начав карьеру с изучения генетических корней эпилепсии.
В 1980-х и 1990-х гг. доктор Сейфрид прилежно составлял карту генов, связанных с припадочными расстройствами. Он передавал информацию вверх по исследовательской цепочке, ученым, которые превращали его изыскания в терапевтические лекарства. Как обычно и бывает с подобными исследованиями, очень немногие лекарства реально работали, да и те, которые все же работали, были не слишком эффективны. Тем не менее, он продолжал трудиться. И однажды, в начале 1990-х гг., он попал в мозговой трест, собранный – вы не поверите – голливудским продюсером, сын которого страдал от эпилепсии. Доктор Сейфрид, к своему изумлению, узнал, что в 1924 г. врач из клиники Майо разработал противоэпилептическую диету, которая реально работала. На этой диете резко снижается употребление в пищу углеводов, а недостающие калории заменяются жирами. Когда мы значительно уменьшаем потребление углеводов и сахара, уровень инсулина снижается, и печень получает возможность производить особое топливо, называемое кетонами (см. главу 4). Поскольку подобная диета (мало углеводов и много жиров) поддерживает производство (генезис) кетонов в организме, врач-изобретатель назвал ее кетогенной.
У доктора Сейфрида уже были в распоряжении мыши с эпилепсией, так что ему нужно было всего лишь придумать для них кетодиету и протестировать ее. Понадобилось не очень много времени, чтобы понять, что кетодиета является великолепной профилактикой припадков, справляясь с этим намного лучше, чем любое известное ему лекарство, и даже, предположил он, лучше, чем любое лекарство, которое в принципе можно разработать. Естественно, после этого он прекратил изучение генов эпилепсии для разработки лекарств, но он и не возражал против резкой смены карьерного пути ради любимого дела. В интервью, где он обсуждал успех кетодиеты в деле профилактики судорог, он так описал свои десятилетия прилежного изучения генетики эпилепсии для производителей лекарств: «Да, мы составили карту генов. Но штука тут в том, что диета предотвратила припадки». Вместо того чтобы бороться с новой парадигмой лечения эпилепсии, он принял ее – и задумался о том, где еще она применима. Вскоре ему пришла идея, которая, по счастливому совпадению, положила начало еще более важной истории: поискам причины рака.
Доктор Сейфрид знал, что кетодиета работает при эпилепсии потому, что дает мозгу энергию, а припадки нередко случаются из-за недостаточного энергоснабжения клеток. Едва он увидел, как кетоны помогают крысам с эпилепсией, ему в голову пришла гениальная идея. «Почему бы не попробовать кетодиету при раке?»
Переход от эпилепсии к раку на первый взгляд выглядит совершенно случайным – но не в том случае, если вы знаете историю изучения рака в начале XX в. Доктор Сейфрид знал, что в 1920-х гг. исследователь рака Отто Варбург – немецкий врач, имевший также степень доктора химических наук, – сделал очень интересное наблюдение по поводу рака. Изучая разнообразные типы раковых клеток, он нашел у них общую черту: у каждой клетки любого типа рака ненормальные митохондрии. Очень ненормальные митохондрии. А это значило, что раковые клетки не могли вырабатывать энергию так же, как здоровые. Они могли это делать, лишь ферментируя сахар. Ферментирование сахара – это древний метод производства энергии, метаболический атавизм тех времен, когда митохондрий еще не существовало. Ферментирование сахара помогает раковым клеткам выживать без нормально функционирующих митохондрий. (Раковые клетки могут использовать и другие небольшие молекулы, в том числе аминокислоту глутамат, но для наших целей важен именно сахар.) Если отнять у раковых клеток сахар и некоторые из этих маленьких молекул, они начинают голодать и умирают.
Доктор Варбург сделал эти потрясающие наблюдения еще в 1920-х гг. И он зашел даже дальше. В элегантной последовательности экспериментов с микрохирургией раковых клеток он показал, что через митохондрии передается рак, а через мутировавшую ДНК – нет. Кроме того, он разработал эксперименты, чтобы узнать, откуда берутся мутации ДНК. Эти эксперименты показали, что мутации ДНК вызываются изменениями митохондрий, а не наоборот, подтвердив тем самым, что рак – это метаболическая, а не генетическая болезнь. Иными словами, рак сводится к дисфункции митохондрий, а не к мутациям ДНК. А это значит, что нам нужна совсем иная стратегия борьбы с раком, чем та, которой мы пользуемся последние три четверти века.
Доктор Варбург в 1931 г. получил Нобелевскую премию за связанные с этой темой исследования – он открыл, как клетки млекопитающих используют кислород для выработки энергии. По сути, он узнал, почему мы дышим. Его теория происхождения рака сейчас называется гипотезой Варбурга, и она не была опровергнута. Тем не менее о ней мало кто знает. Потому что, несмотря на всю элегантность его научных выкладок, открытие пришлось на крайне неудачное время. Большинство своих исследований он закончил незадолго до начала Второй мировой войны, так что ему пришлось дожидаться ее окончания, чтобы обнародовать результаты. Но он был немцем. После того как союзники победили Германию во Второй мировой войне, все немецкое оказалось в опале. Попытки распространить исследования в научном сообществе, которое не доверяло немцам, оказались не слишком удачными. Ученые союзных стран тем временем добились огромных успехов в исследовании ДНК, открыв структуру нашего генетического хода. Благодаря нашему интересу к ДНК – и отвращению ко всему, что выставляло Германию в сколько-нибудь выгодном свете, – гипотезу Варбурга вытеснила идея, которая ныне стала главенствующей: что рак – это генетическое заболевание. В рамках этой парадигмы борьба с раком заключается в нарушении репликации ДНК – а это убивает не только рак, но и все другие быстро делящиеся клетки организма.
Несмотря на то что о гипотезе Варбурга слышали лишь немногие специалисты-онкологи, она все же пользовалась определенной поддержкой в течение всех этих десятилетий. Например, онкогены вроде BRCA1, вызывающего рак груди, обычно вызывают рак, нарушая метаболизм митохондрий[281]. Канцерогены тоже обычно повреждают митохондрии (и митохондриальную ДНК) задолго до того, как начинают повреждать нашу человеческую ДНК[282]. Токсичность радиации тоже во многом объясняется повреждением митохондрий[283]. А еще мы теперь знаем, что раковые клетки на самом деле не являются точными клонами друг друга[284]. И все обусловлено не одной случайной мутацией: раковые клетки в одной и той же меланоме, например, могут содержать тысячи разных мутаций[285]. А как мы уже знаем из главы 3, митохондрии, функциональность которых нарушена, испускают высокоэнергетические свободные радикалы, вызывающие мутации ДНК.
Определяющая характеристика раковых клеток – бессмертие: они могут размножаться практически бесконечно. Это тоже связано с митохондриями, потому что от их нормальной работы зависит так называемая «запрограммированная клеточная смерть». Когда митохондрии в клетке перестают нормально работать, клетки могут начать делиться все быстрее и быстрее и в конце концов превращаются в огромную беспорядочную массу – раковую опухоль, видимую невооруженным глазом. В последние сто лет всякий раз, когда ученые решали проверить митохондрии в раковых клетках, они находили признаки дисфункции. С другой стороны, в некоторых злокачественных опухолях вообще не было признаков генетических мутаций – что кажется полной бессмыслицей, если рак действительно генетическое заболевание[286].
Гипотеза Варбурга легко объясняет наблюдаемые мутации ДНК, а вот у генетической теории рака нет простого объяснения наблюдаемых митохондриальных аномалий. Не может генетическая теория и объяснить, почему раковым клеткам нужно столько сахара. У раковых клеток аппетит к сахару настолько ненасытен, что рентгенологи обнаруживают расположение раковых опухолей с помощью специального радиоактивного сахара, который виден в виде маленьких черных узелков на ПЭТ-снимках. Только гипотеза Варбурга может объяснить все эти наблюдения.
По этим и другим причинам доктор Сейфрид решил, что возродить идеи доктора Варбурга будет логично. Он понял, что отсутствие функционирующих митохондрий у раковой клетки делает ее избыточно зависимой от ферментации сахара, а диета, в которой сахара почти нет, может замедлить или остановить рост опухоли. Он как раз закончил исследования по лечению эпилепсии кетодиетой, так что следующим логичным ходом стало узнать, какой эффект кетодиета оказывает на животных, больных раком.
Так получилось, что у доктора Сейфрида уже была идеальная группа мышей для проверки этой идеи, потому что он занимался исследованиями еще и рака мозга. Он описал результаты, полученные с использованием кетодиеты у больных раком мышей, как настолько «невероятные», что даже сам не понимал, как «простое изменение рациона питания может оказаться настолько эффективным»[287]. Раковые опухоли у животных, которых кормили как обычно, могли вырастать до гигантских размеров – некоторые из них даже оставляли мозгу всего половину объема, которым он обычно пользуется в черепной коробке, – а вот переход на кетодиету на любой стадии эксперимента останавливал рост опухолей. После некоторых дополнений протокола удалось уменьшить запущенные, смертельные опухоли мозга до размера почти невидимых точек