Большинство бактерий грамотрицательные, то есть имеют поверх своей клеточной стенки дополнительную наружную мембрану, выстроенную из ЛПС, помимо «обычной» внутренней липидной мембраны, в той или иной мере характерной для всех клеток. Более тонкая клеточная стенка бактерий под липополисахаридной мембраной плохо связывается с классическими микробиологическими красителями при окраске по методу, придуманному датским врачом и микробиологом Гансом Кристианом Грамом, поэтому такие бактерии называются грамотрицательными.
В нормальном состоянии плотные контакты между кишечным эпителием не пропускают молекулы ЛПС внутрь кишечной стенки и далее в кровоток. Но при повышенной проницаемости ЛПС запускает воспалительный процесс как локально, в месте проникновения, так и генерализованно, оказываясь одновременно маркером как воспалительного процесса, так и синдрома повышенной проницаемости кишечника.
Накапливается все больше данных, что повышенная в силу разных причин проницаемость кишечника увеличивает восприимчивость к целому ряду заболеваний – как инфекционных (включая ВИЧ), так и неинфекционных, особенно тех, в патогенезе которых особенно заметен аутоиммунный компонент. Среди таких заболеваний называют ревматоидный артрит, пищевые аллергии, астму, экзему, целиакию, воспалительные болезни кишечника, муковисцидозу, диабет, аутизм, болезни Альцгеймера и Паркинсона (Turner J. P., 2009).
Основная задача иммунных клеток в кишечной стенке при обнаружении ЛПС или других верных маркеров бактериального присутствия – дать оценку их появления на границе внутренней среды организма: или это случайно заблудшие прохожие – микробы нормальной микрофлоры или известные патогены-террористы, или потенциально опасные незнакомцы. У каждого варианта может быть несколько подвариантов: и представитель своей микрофлоры, получив «плохое письмо про невесту» вместе с геном какого-либо токсина может стать «неадекватным» и вследствие прежнего мнения о его добрососедстве крайне опасным, и известный террорист может прийти просто «сдаться», и незнакомец может оказаться впоследствии лучшим другом. По каким-то причинам без явного повода может измениться и восприятие прежде «добрососедского» микроба самой иммунной системой.
Так, например, Clostridium difficile, грамположительная бактерия, обнаруживается в кишечнике приблизительно у двух третей новорожденных. К трем-четырем годам ее встречаемость сокращается до одной трети малышей. У маленьких детей бактерия обычно не вызывает особых проблем. С возрастом бактерия практически исчезает из кишечника взрослых людей, и эпизоды ее появления и укоренения в кишечнике становятся причиной изнуряющей хронической диареи, требующей коррекции весьма радикальными методами.
Другим примером может быть бактерия Helicobacter pylori (HP), признанная причиной развития гастрита и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Эта бактерия оказывает необычно сильное воздействие на иммунную систему кишечника, вызывая интенсивную выработку воспалительных цитокинов и гормонов стресса. Эволюционно это давний сожитель человека. Как показывают некоторые публикации, при скрупулезном следовании современной стратегии полной эрадикации HP, как требует маастрихтский консенсус по HP-ассоциированным заболеваниям, достигнутое полное избавление от НР у человека приводит к разрегулированию механизмов регуляции аппетита. Бактерия оказывается естественным образом вовлеченной в эти механизмы через прямое влияние на выработку в желудке многофункциональных нейропептидов – грелина (в части влияния на пищеварение – «стимулятора аппетита») и лептина («подавителя аппетита») (Francois F., Blaser M. J.et al., 2011). Кроме того, прослеживается положительное влияние НР на предупреждение развития гастроэзофагального рефлюкса (забрасывания желудочной кислоты в просвет пищевода) и рака пищевода. Очень похоже, что конфликтные отношения человека и НР имеют сравнительно недавнюю историю, и не все факторы их возникновения и развития еще учтены.
Задачи обнаружения чужеродного на границе внутренней среды и выбора вариантов реагирования решаются типизированными способами (БОН: глава XII).
Иммунные клетки кишечной стенки, как пограничники в дозоре, должны в первую очередь обеспечить передачу «в центр» максимально полной информации о вторжении, и только во вторую, опознав опасность, дать немедленный бой.
Основной формой передачи информации иммунными клетками служат цитокины. Вполне естественно, что информация в виде выброса определенных цитокинов или их наборов передается исходя из «собственного» видения клеткой ситуации и из уровня ее «настороженности». Стресс, воспаление, избыток жира в проходящем кишечном содержимом и прочие провоцирующие факторы предрасполагают к более активному ответу, к более острому восприятию ситуации. Необычные, информационно ненасыщенные условия чрезвычайно индивидуализируют реакцию, делают иммунную клетку особо чувствительной к малейшим дополнительным, зачастую случайным сигналам, быстро склоняя ее к крайним формам реакции. Так и реакция автора при несении ночной караульной службы на удаленном блок-посту в Нагорном Карабахе стремилась к крайностям в зависимости от совокупности случайных факторов: в одну ночь открывался огонь на поражение в сторону стаи голубей в ответ на слишком громкий хлопок крыльев, в другую – пропускались непонятные грузовики без документов в обмен на шелест четвертных в нагрудном кармане. Разумеется, такие формы реакции были бы абсолютно невозможны при несении службы в дневное время при охране, скажем, Кремля или аэропорта Шереметьево в силу очевидных обстоятельств максимальной информационной насыщенности среды.
Сон определяет контекст
Контекст ситуации и тезаурус принимающих решение субъектов иммунной системы вообще составляют саму суть иммунного ответа. Разные источники и разный характер информационного содержания, например в циклических физиологических фазах сна и бодрствования, делают сон абсолютно необходимым как для метаболических процессов в организме, так и функционирования иммунной системы. Индуцируемые микробами провоспалительные цитокины интерлейкин-1 и TNFα – одновременно и важнейшие регуляторы сна – в первую очередь его «медленной» фазы (NREM, non-rapid eye-movement), через модулирование нейронной активности в важнейших функциональных областях головного мозга, контролирующих сон, включая кору и преоптическую область гипоталамуса (Nadjar A., Wigren H.-K. M. and Tremblay M.-E., 2017).
Именно ночью интенсивность коммуникаций между микробиотой кишечника и головным мозгом достигает своего пика. Приблизительно каждые полтора часа во время сна происходят всплески гормональной секреции, несомненно воспринимаемые микробиотой и модулирующие ее метаболическую активность. Соответственно, в головной мозг уходят ответные волны нейроактивных молекул. Можно предположить, что сами сновидения в какой-то мере оказываются побочным эффектом этого диалога.
Совокупность наблюдаемых абсолютно специфических характеристик организма, связанных со сном, позволяет рассматривать его как особое физиологическое состояние, создающее особый контекст для иммунного ответа (БОН: глава XII). В этой связи самый важный аспект сна – изменяющаяся направленность активности коры головного мозга. В своей предельной форме эта особенность формулируется в висцеральной теории сна (ВТС), развиваемой российским ученым Иваном Николаевичем Пигаревым (Пигарев И. Н., 2013). ВТС предполагает, что физиологический смысл сна заключается в переключении обработки информации центральной нервной системой (ЦНС). Если в состоянии бодрствования ЦНС (преимущественно кора головного мозга) анализирует преимущественно внешние (экстероцептивные) сигналы из окружающей внешней среды (или то, что в этот момент организм/ЦНС считает своей внешней средой), то в состоянии сна ЦНС переключается на анализ «внутренней» информации, поступающей от интерорецепторов, расположенных во всех внутренних органах, но больше всего в ЖКТ. Соответственно, переключение во время сна на иные каналы поступления сигналов (афферентной, входящей информации) отражается и в смене направлений исходящих сигналов из ЦНС (эфферентной информации). Если в период бодрствования эфферентная информация формирует поведение организма во внешней среде, то в период сна исходящая из ЦНС информация должна обеспечивать эффективность работы внутренних органов (висцеральных систем, связанных с обеспечением гомеостаза). В рамках ВТС нарушение циклов сна и бодрствования и развитие связанных с этим нарушением патологий объясняются нарушениями синхронности переключения потоков информации в кору и из коры мозга при переходах между сном и бодрствованием. Существенным доводом в пользу ВТС служит тот факт, что лишение сна ведет к как психологическим, так и желудочно-кишечным расстройствам, и именно кризис в ЖКТ и других внутренних органах является наиболее частой причиной гибели лишенных сна высших животных. Можно предположить, что нарушения в обмене информации между ЦНС и микробиотой – как, например, дублирование этих потоков при сне или бодрствовании, или, напротив, двойное игнорирование, также способно привести к развитию патологических состояний.
Коэволюция микробиома
Но наиболее актуальной в рассмотренной многоплановой связке макроорганизма современного человека и его микробиома можно считать проблему, которую Джастин и Эрика Сонненбурги назвали «уязвимостью индустриализированной микробиоты» (Justin & Erika Sonnenburg, 2019). За миллионы лет прежнего сосуществования между человеком (гоминидами) и микробиотой должно было быть достигнуто, казалось бы, идиллическое единение. На эволюционном масштабе в десятки и сотни миллионов лет пока невозможно различить эволюционное происхождение даже основных представителей микробиоты человека. Однако в масштабе эволюции ближайших предков человека (1