Об оккупантах и их коллаборантах
Какие «парадоксальные» примеры коллаборационизма нормальной кишечной микрофлоры с патогенными вирусами известны к настоящему времени? Примеров достаточно много. Так, подтверждено, что нормальная микрофлора необходима энтеровирусам для своей репликации в наиболее предпочтительных для вторжения местах (Kuss S. K. et al., 2011).
Несмотря на то что лактобациллы эффективно препятствуют репликации норовирусов в кишечном эпителии (см. выше Lee Hand Ko G., 2016), другие кишечные бактерии, несущие на себе олигосахариды-гликаны – аналоги антигенов групп крови, напротив, оказываются критически необходимыми для развития полноценной норовирусной инфекции (Jones M. K. et al., 2014).
Альтернативными рецепторами на поверхности бактерий, играющими роль передаточных шестеренок для перемещения норовирусов из просвета кишечника на поверхность кишечного эпителия, могут служить и поверхностные бактериальные олигосахариды другого типа – ганглиозиды, а также липополисахариды. Подобная роль посредников норовирусной инфекции показана для некоторых энтеробактеров, клебсиелл, бацилл, бактероидов и даже отдельных «добрых волшебников кишечника» – лактобацилл, например L. plantarum и L. gasseri (Almand E. A. et al., 2014).
Схожую двоякую роль стимуляторов противовирусного иммунитета и пособников вирусной инфекции играет и белок бактериальных жгутиков флагеллин. Разыгрываемая фабула определяется, очевидно, в зависимости от площадки спектакля и конкретных участников актерской труппы, в духе современной интерактивной режиссуры. В лабораторных экспериментах бактериальный флагеллин, как чистый, так и в составе убитых сальмонелл, кишечной палочки и палочки сине-зеленого гноя, активно способствовал проникновению в клетки легочного эпителия модельных инфекционных агентов, оснащенных поверхностными гликопротеинами вирусов гриппа, кори, везикулярного стоматита, Эбола и Ласса (Benedikz E. K., 2019). Как описывалось выше (Zhang B. et al., 2014), тот же бактериальный флагеллин в случае кишечной ротавирусной инфекции, напротив, предотвращал ее развитие. Причем в обоих случаях действие опосредовалось связыванием с образ-распознающими рецепторами TLR5. Однако в случае кишечной ротавирусной инфекции через TLR5 запускался сценарий с участием интерферона-22, ведущий во многих случаях к апоптическому самоуничтожению пораженных клеток, а в случае легочной модели – с участием уже не раз упоминавшегося нуклеарного фактора каппа (NF-κB), универсального триггера воспалительных реакций и медленного тормоза апоптоза. Такая двойственность реакции подтверждает важность правильного понимания контекста ситуации реагирующими клетками организма. Этот контекст создается анализом сигналов, принимаемых от соседних клеток организма (так действуют, например, интерфероны), от прилежащих инородных организмов (микрофлоры), и от удаленных клеток, чаще иммунокомпетентных, создающих общий контекст организма через выработку активных информационных молекул типа цитокинов и распространяющихся тем или иным способом по всему организму. В практическом отношении этот конкретный пример важен тем, что позволяет лишний раз оценить роль антибиотиков в лечении вирусных заболеваний.
Перпендикулярный взгляд на антибиотики
Все стандарты оказания медицинской помощи, все медицинские руководства прямо запрещают использование антибиотиков для лечения вирусных инфекций при отсутствии серьезных бактериальных осложнений (причем, как правило, в подавляющем большинстве случаев микробиологическое подтверждение ни того, ни другого не проводится – оценка осуществляется на основании клинической картины и общих лабораторных данных, чаще всего – по уровню С-реактивного белка и лейкоцитарной формуле). Обосновывается это рядом вполне разумных причин, начиная с очевидной биологической неэффективности антибиотиков в отношении вирусов, разрушения критически необходимой нормальной микрофлоры и заканчивая «воспитанием» сверхустойчивых к антибиотикам бактериальных «суперпатогенов».
Практические врачи, не самые, в общем-то, глупые люди, с упорством, казалось бы, интеллектуально скомпрометированных персонажей комедий продолжают чуть ли не в половине случаев респираторных (вирусных?) инфекций назначать антибиотики, несмотря на вполне известные им стандарты, методические рекомендации и публицистические увещевания.
Но, как известно, «практика – критерий истины». Врачи видят, что при многодневной безрезультатности применяемой при ОРВИ стандартной симптоматической терапии назначение антибиотиков очень часто оказывает видимый эффект. Причем эффект нельзя списать на общее улучшение в результате естественного хода заболевания – «с лечением насморк проходит через семь дней, без лечения – через неделю». Эффект очень часто проявляется явным переломом в развитии клинической картины. Врачи, как правило, приписывают этот результат своевременности назначения антибиотика при развитии бактериальной суперинфекции на фоне вирусного заболевания. А отсутствие результата – неудачному выбору антибиотика или все-таки отсутствию суперинфекции. Соответственно, когда практический врач видит больного с картиной ОРВИ без положительной динамики в течение недели или более, он оказывается перед очень трудным выбором в отношении назначения антибиотика. Он прекрасно знает о теоретической недейственности антибиотиков на вирусы, об их катастрофическом действии на микробиом и о селекции антибиотикорезистентных суперпатогенов.
Но когда ты у постели страдающего больного, и предыдущий опыт подсказывает из подсознания, что антибиотик, скорее всего, поможет, а негативные последствия описываются некоей неблизкой вероятностью, то накатанный путь клинического мышления услужливо подсказывает достойное оправдание назначению антибиотиков в виде «присоединившейся бактериальной инфекции». Даже в отсутствие достоверных микробиологических подтверждений. И пусть это звучит довольно еретически, из приведенных выше результатов исследований нельзя сказать, что врачи в подобных клинических ситуациях абсолютно неправы. Вирусная инфекция, как можно видеть, «въезжает» в ткани на плечах нормальной, и гораздо реже, как ни странно, патогенной микрофлоры, создавшей или показавшей вирусам места «микроуязвимостей» на слизистых, а затем расшатанные вирусной инфекцией ткани становятся широкими входными воротами инфекции бактериальной, чаще уже условно-патогенной, оппортунистической.
Моментом истины в каком-то смысле стала эпидемия COVID-19. Здесь в отличие от банальной респираторной инфекции каждый случай воспринимается врачом как потенциально смертельный, а решения приходится принимать в условиях сверхстрессовой нагрузки. В отсутствие проверенных временем стандартов лечения те решения, которые быстро и наглядно подтверждаются практикой, обретают огромное значение. Несмотря на то что для коронавируса SARS-CoV-2 напрямую не продемонстрировано участие микрофлоры в механизме его проникновения внутрь эпителия дыхательных путей и легочных альвеол, вероятность такого содействия может быть весьма большая. И вероятность «стандартного» присоединения бактериальной или грибковой суперинфекции в любом случае более чем велика. Соответственно, вопрос назначения антибиотиков в терапии острой коронавирусной инфекции быстро вышел на передний план. В практическом отношении эффективность их назначения у наиболее тяжелых больных признается более или менее явно, хотя публикации в авторитетных медицинских журналах крайне осторожны в этом направлении. Так, расширенный голландский экспертный совет по разработке обоснованных рекомендаций по применению антибиотиков у госпитализированных больных с возможным или подтвержденным COVID-19 смог вынести, по сути, только две рекомендации «высокой силы» и «высокого качества подтверждения» (Sieswerda E. et al., 2020):
1) прикладывать максимум усилий для бактериологического подтверждения суперинфекции и в случае достоверного ее отсутствия немедленно отменять антибиотики;
2) строго следовать локальным и/или национальным методическим рекомендациям по лечению больных COVID-19 с подозрением на вторичную бактериальную инфекцию.
Национальные же рекомендации и, соответственно, практики назначения антибиотиков при коронавирусной инфекции достаточно разнятся. В Китае, согласно расширенным мультицентровым исследованиям, до 70 % госпитализированных больных получали антибиотики, а в некоторых клиниках Цзянсу и Уханя – почти 100 %. В западных странах госпитализированным больным антибиотики автоматически прописывали от практически 100 % случаев в США до 46 % в Словении (Beovic B. et al., 2020).
По мнению Кейт Клугман и Ами Сары Гинзбург из Центра клинических исследований Университета штата Вашингтон, в случае тяжелых госпитализированных больных с COVID-19 и неясным диагнозом бактериальной суперинфекции врачи приобретают большее право на ошибку при назначении антибиотиков, а общая приверженность установленным стандартам назначения антибиотиков для ковидных больных снижается (Ginsburg A. S. and Klugman K. P., 2020).
Такая эффективность антибиотиков (весьма похоже, что статистически гораздо более «скрытая») при коронавирусной и, вероятно, других респираторных инфекциях позволяет называть бактерии не суперинфекцией («наслаивающейся» инфекцией), а коинфекцией («совместной» инфекцией) или «пред-инфекцией» в очень многих случаях вирусных заболеваний.
Вряд ли ведущий вирусный инфекционный агент жестко связан с определенным бактериальным подельником. Скорее вирусная система, как более совершенный «вычислитель», использует определенные типы микробиомного контекста (или паттерна) организма в участке проникновения. Даже в противоречивом взаимодействии патогенных вирусов и нормального микробиома содействие сопротивлению макроорганизма вирусам оказывают только отдельные виды бактерий. Для развития же полноценной вирусной инфекции необходима вся целостная интактная система нормального локального микробиома, как предполагается по крайней мере для ряда возбудителей, например ротавирусов, где развитие вирусной инфекции результативно предотвращается антибиотиками (