угих возбудителей грибковых инфекций, предпринимаемые с 40-х годов ХХ века, не принесли желаемых результатов. Более того, появление эффективных противококцидиоизных вакцин не ожидается даже в ближайшие 5–7 лет, несмотря на весьма серьезные инвестиции.
Также было бы соблазнительно отметить, что даже давление хищников как инструмент естественного отбора опирается на инфекционный или клинический фактор: «Волк – санитар леса», «Волк убивает лишь больных и ослабленных животных». Но этот путь ведет к отбору более сильных и здоровых жертв, что сулит эволюционные потери потомкам хищников в будущем. Поэтому не менее логичным выглядит истребление наиболее сильных и готовых к сопротивлению, включая другие группы хищников, и через это максимальное ослабление их популяции вплоть до полной депопуляции.
Взгляд на вакцины и взаимодействие с глобальным микробиомом
Дальнейшее расширение вакцинации, как магистральный путь противостояния человеческим инфекциям последние 200 лет, несмотря на все достигнутые на нем грандиозные успехи, чревато как минимум двумя группами рисков, которые уже нельзя не учитывать, но которые до начала использования новых конкретных вакцин практически невозможно точно оценить.
Первая группа рисков обусловлена действующим вакцинным антигеном и связана с обоюдным риском низкой эффективности и серьезной опасности. Более высокая эффективность вакцины для одной (большей) части популяции часто сопровождается более высокой опасностью для другой. К сожалению, критерии отнесения к чувствительной популяции не ограничиваются «ослабленным» иммунитетом, и во многих случаях непредсказуемы. Так, сочетание особенностей свертывающей системы крови и иммунного ответа у некоторых людей оказались предрасполагающим фактором к усиленному тромбообразованию у ряда аденовекторных вакцин против COVID-19 в результате развивающейся аутоиммунной реакции на комплекс гепарин-тромбоцитарный фактор-4 (Greinacher A. et al., 2021).
На несколько великих вакцин, спасших сотни миллионов людей, каждое десятилетие приходилась как минимум одна, чье внедрение закончилось неудачей, унесшей десятки, сотни, а иногда и тысячи жизней. К таким неудачам, о которых, как о горьких страницах истории, нужно помнить не меньше, чем о великих победах, можно отнести ряд первых полиомиелитных вакцин 50-х и 60-х годов, как «живых» (типа Сэйбина), так и инактивированных (типа Солка). Помимо специфических проблем, большинство из них оказались заражены обезьяним вакуолизирующим вирусом 40 (SimianVacuolatingvirus 40, SV40). Причем вирус SV40 оставался активным и в «убитой» вакцине Солка. Несмотря на его канцерогенность для обезьян и ряда других животных, опасность для человека этого вируса подтверждена не была. Также на больших выборках не было выявлено связи с вакцинным инфицированием SV40 и каким-либо увеличением опухолевой заболеваемости и смертности, однако влияние инфицирования нескольких сотен миллионов людей на иные виды заболеваемости и смертности не было изучено в достаточной степени и полностью его исключить, к сожалению, нельзя. На этом фоне инцидент с первой ротавирусной вакциной 1999 года, для которой достоверно и достаточно быстро была выявлена взаимосвязь с 15 случаями острой кишечной непроходимости у младенцев в США, выглядит небольшим несчастным случаем. Точный механизм развития этого особого вида непроходимости, вызванного втягиванием кишки в саму себя (инвагинацией), также остался не вполне понятым. Учитывая рассмотренные выше сложнейшие взаимодействия кишечных бактерий, ротавирусов и иммунных клеток кишечника, можно только предполагать многогранность действия вирусов на экосистему и физиологию кишечника и всего организма.
Из недавних неудач можно вспомнить историю филиппинской вакцинации против лихорадки денге. Эта вирусная инфекция, родственная лихорадкам Зика, Западного Нила и желтой лихорадке, передается комарами рода Aedes и поражает ежегодно до 400 млн человек во всех тропиках и субтропиках Земли.
Но какие-либо симптомы проявляет не более четверти зараженных, а тяжелое заболевание в форме геморрагической лихорадки возникает всего лишь у нескольких процентов из них. На Филиппинах от денге каждый год умирало не более 1 тысячи человек, но в связи с преимущественно детской смертностью и заметной госпитализируемой заболеваемостью страна в 2015 году включилась, хоть и в ограниченном масштабе (до 1 % населения), в программу вакцинации против денге. К этому времени уже были доступны данные из других азиатских стран, показывавшие, что в течение 3 лет после вакцинации заболеваемость у детей тяжелыми, госпитализируемыми формами денге в разы превышала такую у невакцинированных детей. Однако комментарии ВОЗ и фирмы-изготовителя списывали это явление на статистическую погрешность. К сожалению, предварительные данные других азиатских стран в полной мере подтвердились и на Филиппинах: к 2018 году госпитализируемая заболеваемость и смертность в провакцинированной группе детей заметно превысила таковую у невакцинированных, всего умерло 154 ребенка, из них 19 – с достоверным диагнозом денге. Эта история важна еще и тем, что именно на ее примере впервые стал широко обсуждаться феномен антителозависимого усиления патогенного действия (Antibody-Dependent Enhancement, ADE), иногда называемый в качестве ведущего компонента парадоксальной клинической картины и COVID-19 (ОП!).
Собственно, история ADE и начинается именно с лихорадки денге, но еще в далеком 1961 году. Тогда молодой врач армии США Скотт Холстед (Scott Halstead), работавший в Таиланде в составе группы вирусологов, впервые заметил, что дети, повторно заболевшие лихорадкой денге, а также младенцы кормящих матерей, привитых от лихорадки денге, заболевали и умирали гораздо чаще, чем заболевшие в первый раз или вскармливаемые непривитыми матерями. Это шло вразрез с господствующими постулатами иммунологии о развитии более сильной устойчивости после первого контакта с патогеном и о передаче пассивного иммунитета в виде иммуноглобулинов А с материнским молоком.
Чтобы разобраться, Холстед несколько лет спустя провел эксперимент на животных. Он заразил десять дюжин обезьян разными комбинациями вирусных вариантов денге и обнаружил, что у многих обезьян при повторном заражении вирусом лихорадки денге, но вариантом, отличным от первого, количество вируса в крови становилось чрезвычайно высоким. Для объяснения данного феномена Холстед к концу 70-х годов разработал концепцию ADE, согласно которой антитела в определенной концентрации и определенного сродства к вирусным антигенам позволяют вирусным частицам ускользать от разрушающего действия иммунокомпетентных клеток. В конкретной модели для лихорадки денге он предположил, что антитела связываются с вирусными частицами, и это, как обычно, облегчает их поглощение макрофагами. Но в случае ADE это поглощение через рецепторы к нераспознающим антигены («свободным») кончикам антител G (FcγRIIa) не ведет к расщеплению вирусных частиц внутри макрофагов на кусочки и выставления (презентации) этих кусочков на своей поверхности для других иммунных клеток, что запускает каскад сильного иммунного ответа. В случае же повторной инфекции денге, как считал Холстед, из-за недостаточного количества антител и/или их недостаточного сродства к вирусу макрофаги не распознают поглощенные вирусные частицы как опасность и не развивают дальнейшую иммунную реакцию на них. В результате вирусные частицы сохраняют способность свободного размножения, их концентрация тысячекратно возрастает, что выливается в крайне тяжелую клиническую картину.
Нельзя сказать, что эта гипотеза получила широкую поддержку. Тем не менее позднее ADE-подобные механизмы были описаны некоторыми исследователями еще и для кори (Polack F. P., 2007) и риносинцитиальной инфекции (Graham B. S., 2016). Уже совсем недавно, на фоне развития филиппинского инцидента, Ева Харрис и Лия Кацельник (Eva Harris and Leah Katzelnick, 2017; 2020) опубликовали ряд работ, достаточно убедительно показавших связь определенного (относительно умеренного) титра антител к антигенам вируса денге с развитием тяжелой геморрагической лихорадки. Причем этот титр мог быть вызван как вакцинацией, так предыдущим заболеванием, в том числе близкородственным лихорадке денге заболеванием – лихорадкой Зика. В течение 16 лет эти храбрые женщины вели наблюдение за тысячами детей в джунглях Никарагуа, посещали их дома, собирая анализы, создавали сеть специализированных лабораторий. На основании многолетних наблюдений и подробного анализа 40 тыс. образцов крови, они пришли к выводу, что при умеренной концентрации антител (в «опасном диапазоне», по терминологии Харрис) дети имели в 8 раз более высокий риск заболеть геморрагической формой лихорадки денге. Для детей с низким и высоким титрами антител подобной зависимости не выявлено. Уже в последние годы было показано, что ADE-опосредованный механизм задействован в патогенезе коронавирусных инфекций SARS-CoV-1 и MERS, а также был рассмотрен для новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2, где убедительных доказательств его наличия в патогенезе наиболее часто встречающихся вариантов течения COVID-19 пока получено не было (Lee W. S. et al., 2020). Тем не менее даже теоретическая возможность реализации этого механизма в отдельных («парадоксальных») случаях должна вызывать настороженность при разработке новых вакцин, особенно к коронавирусам.
Если ранее в масштабе всей цивилизации почти любая цена успеха вакцин казалась вполне приемлемой (помимо вакциноассоциированных заболеваний это еще и условный «размен холеры на аллергический ринит»), то теперь вряд ли можно и далее мириться с неоправданными рисками, особенно учитывая невероятный прогресс иммунологии в последние годы.
Ко второй группе рисков вакцинопрофилактики можно отнести риски, связанные с с добавочными веществами вакцин. Вопрос в первую очередь касается механизма действия адъювантов – специальных добавок, которых включают в состав вакцин, преимущественно неживых, которые усиливают иммуногенность вакцинных антигенов, не вызывая при этом специфического иммунного ответа непосредственно против себя. Как ни горько признать, ученые до сих пор не до конца понимают полный механизм действия адъювантных вакцин, хотя, как очень хочется надеяться, разгадка уже близка, например в рамках концепции тренированного иммунитета.