DAMP уже сейчас широко используется в иммунологии для описания многих иммунопатологий. К DAMP причисляют молекулы, появляющиеся во внутренних средах организма в свободном виде в результате некротической (скорее даже неапоптической, см. ниже) гибели клеток или клеточного стресса, многие белки и нуклеиновые кислоты, зачастую относящиеся к самым сокровенным молекулярно-биологическим клеточным процессам. Для млекопитающих это, например, белки теплового шока (белки-шапероны, обеспечивающие правильную укладку вновь синтезированных полипептидных цепей и РНК), многие гистоновые белки, связывающие ядерную ДНК в плотный хроматин, ядерный негистоновый белок амфотерин или HMGB1 (high-mobility group protein B1), универсальные регуляторные белки S100, а также несколько десятков других обычно скрытых в клеточных глубинах белков и сами свободные ДНК и РНК, особенно митохондриального происхождения.
Можно сказать, что сложность процесса апоптоза у высших животных имеет целью не только гарантировать смерть клетки, но и очистку места от DAMP после клеточного самоубийства, в том числе благодаря образованию на завершающих стадиях апоптоза везикулярных апоптических телец, в которые запаковываются клеточные останки и которые служат одной из форм передачи сигнальной нкРНК. То есть апоптоз, несмотря на элемент случайности в некоторых из своих форм, это не русская рулетка с мозгами во всю стену и кучей пустых бутылок и грязных тарелок на столе и полу, это скорее японское сэппуку с тщательной уборкой за собой выпавших кишок и галантно написанным прощальным письмом. Как сэппуку минимизирует неудобства для близких погибшего, показывая, что самурай достойно прошел свой путь до конца, в чем он собственноручно изящно расписывается, так и апоптоз не доставляет организму лишних хлопот, не посылает организму ложных сигналов о несуществующих опасностях, но удостоверяет, что клетка с честью выполнила свой последний долг.
Модель опасности: дальнейшие выводы
Достаточно важными являются несколько выводов из МО. Во-первых, аутоиммунные заболевания, исходя из этой модели, не являются чистым следствием перекрестных реакций на собственные антигены в результате их сходства с некими инфекционными агентами, так как модель вовсе не предполагает строгой дилеммы «свое-чужое». Они возникают в результате неверной оценки контекста появления сигнала, возможно, в сочетании с некоей неманифестирующей (непроявляющейся) инфекцией. В принципе данный подход вполне сочетается с предложенным в главе IX механизмом возникновения подобных заболеваний в результате неудачного сочетания инфекционных факторов и возникающих микроуязвимостей (пример полицейских, пожарных и федеральных агентов).
Разнообразие микробных стимулов в отношении детской кишечной иммунной системы, пройдя через этапы диарей и прочих кишечных дискомфортов, реализуется в достижении ею контекстного понимания подобных стимулов в дальнейшем. В ответ на высвобождение DAMP из поврежденных эпителиальных клеток кишечника иммунная система начинает реагировать высвобождением противовоспалительных цитокинов, подавляющих иммунный ответ и стимулирующий накопление и постоянную циркуляцию множества Т-регуляторных клеток. Эти клетки, накопившиеся, возможно, после нескольких диарейных повторов, впоследствии будут отвечать за восприятие всего контекста возникающих ситуаций и гарантировать иммунный ответ, максимально учитывающий все аспекты ситуации и интересы всех заинтересованных клеток организма. Контекст ситуации в кишечнике, как мы видели, определяется обширным множеством взаимозависимых факторов: характером питания, состоянием микробиома, активностью воспалительных процессов в организме, состоянием нервной системы и психической сферы, и так далее.
Снижение по различным причинам разнообразия микробиома, особенно, назовем так, физиологически активного, и особенно в сочетании (если не вследствие) с современной индустриализированной диетой ведет к драматическому снижению микробных стимулов и/или их неправильному толкованию иммунной системой кишечника, что проявляется в недопустимом снижении числа Т-регуляторных клеток, что, в свою очередь, упрощает иммунную регуляторную сеть «согласования» формы иммунного ответа и проявляется, в конце концов, в упрощенном паттерне ответа на подобные стимулы. Напротив, правильное «понимание» альтернативных сигналов от нормальной микрофлоры, в первую очередь в виде бутирата, поддержанное более растительной диетой, насыщенной клетчаткой, способствует накоплению достаточного количества Т-регуляторных клеток, способных адекватно реагировать на антигенные стимулы, не сворачивая иммунный ответ на путь развития аллергических или аутоиммунных реакций (Furusawa Y., 2013; Arpaia N., 2013). И в этом смысле МО дает вполне удовлетворительную трактовку комплексу наблюдений, лежащих в основе «гигиенической теории». В более широком информационном смысле происходит насыщение тезауруса системы, ведущее к дефатализации взаимодействия с данным фактором окружающей среды.
В некотором смысле диарея у ребенка подобна его истеричному капризу: организм ребенка испытывает окружающую среду, пытаясь понять ее границы, реакции и динамики. Если эти испытания были пропущены или незакончены, например ввиду прекрасных гигиенических условий из-за высокого благосостояния семьи, то развившиеся впоследствии аллергические или поведенческие проявления конфликтности со средой можно ожидать как весьма вероятные нежелательные последствия.
Во-вторых, у МО Полли Мэтцингер есть весьма логичное обоснование в отличие от неуверенных объяснений СНС и ИНС, феноменов иммунной реакции против трансплантантов, даже близкородственных и, напротив, толерантности к фактически чужеродному плоду во время беременности. В случае трансплантатов, особенно при пересадке от мертвого донора, в организм поступают многочисленные и разнообразные молекулы DAMP (причем их характер и количество сильно зависят от пересаживаемого органа), а при беременности, наоборот, сигналы опасности отсутствуют или успешно подавляются. Возможно (Bonney E. А., 2007), именно сдвиги в регуляции DAMP-зависимых, в том числе стрессовых механизмов являются причиной развития при тяжелых осложнениях беременности – поздних токсикозах (гестозах) – клиники преэклампсии и эклампсии (особых предсудорожных и судорожных состояний, сопровождаемых резким повышением артериального давления, протеинурией (выходом белка с мочой) и отеками). Развивая эту мысль дальше, можно предположить, что периодические женские овуляции, в условиях современного индустриального общества в большинстве случаев заканчивающиеся не беременностью, а специфическими стрессовыми и предвоспалительными ситуациями, создают контекст ложных опасностей, предрасполагающих к развитию аутоиммунных патологий, в самом деле несколько более часто наблюдаемых именно у женщин.
В-третьих, МО сходится с теорией тренированного иммунитета, а фактически и с рассмотренными информационно-биологическими теориями (ОПЭ) в том, что иммунитет (способность коллективной индивидуальности защищаться) – функция, распределенная между гораздо большим числом клеток, чем предполагалось ранее, если не между большинством или вообще всеми клетками организма.
Как неоднократно оговаривалось в данной книге, иммунная система выбирает тип реагирования в контексте максимально допустимого числа аспектов реальной ситуации в организме. Выбор основывается на решении о наличии или отсутствии опасности, несущей неприемлемый ущерб. Решение в этом случае, безусловно, должно быть «коллегиальным», как оно и есть на самом деле в большинстве случаев. В связи с этим перед иммунной системой неизбежно встают известные парадоксы голосования и выборов, показывающие, к слову, логическую недостижимость совершенно справедливой системы выборов (например, теорема Кеннета Эрроу о невозможности коллективного выбора: никакая коллективная процедура выбора не может оптимально отразить индивидуальные предпочтения выборщиков (Arrow K. J., 1951, 1963). Продемонстрировать это можно на примере парадокса судебного выбора (Габор Секей, 1990). Например, пять присяжных (иммунокомпетентных клеток) A, B, C, D и E должны большинством голосов вынести решение о виновности или невиновности подсудимого (опасности антигена) Х. Присяжные A и В принимают неверное решение с вероятностью 5 %, C и D – с вероятностью 10 %, а E вообще ошибается в 20 % случаев. Хотелось бы верить, что вероятность в 5 % для вынесения неверного приговора на основе решения одного даже самого проницательного человека (судьи) неприемлема как для нормально функционирующей судебной, так и иммунной системы. Коллегиальность принятия решения позволяет минимизировать риски судебной и иммунной ошибки: в нашем случае присяжных A, B, C, D и E она будет составлять уже приблизительно 0,7 %. Парадокс состоит в том, что наименьшая частота коллегиальных ошибок достигается при независимости принятия решений клетками-присяжными. Даже если присяжный Е, ошибающийся чаще всего, начнет механически повторять решения наиболее проницательного присяжного А, то ожидаемая частота ошибок возрастет до 1,15 %. Поэтому крайне нежелательны такие антигены и ситуации выбора, прямо увязывающие принятие решение одной системой идентификации опасности от решения другой. Примерами таких антигенов могут быть так называемые суперантигены, связывающие одновременно молекулы двух систем распознавания – МНС II типа и Т-клеточные рецепторы. С подобными антигенами, к которым относятся стафилококковый энтеротоксин, стрептококковые токсин токсического шока и эритрогенный токсин, связаны наиболее острые и тяжелые варианты течения соответствующих инфекций, вызванные обостренной реакцией иммунитета.
Немного более сложную модель несамостоятельного вынесения суждения можно рассмотреть на расширенном массиве клеток-избирателей, если представить двумерную решетку, в