ILC2 лимфоидных клеток рассматриваются как мишени терапевтического воздействия, включая стимуляцию этих путей адъювантами неинъекционных вакцин.
Возможно, именно опосредованные пучковыми клетками механизмы объясняют «противоаллергический» и «противоаутоиммунный» эффекты гельминтных инвазий, вскрытые гигиенической теорией.
Кроме рецепторов к горькому и сладкому, обладающих явным иммунным функционалом, еще более выраженные иммунные эффекты есть у рецепторов к «вкусу жира» – олеогустусу. Эти мембранные клеточные рецепторы (CD36), помимо клеток вкусовых сосочков, где они были обнаружены в последнюю очередь и идентифицированы как рецепторы к олеогустусу, уже десятки лет описываются как важнейшие рецепторы-скэвенджеры («мусорщики», scavenger receptor class B member 3 (SCARB3)) на поверхности самых разнообразных клеток многоклеточных животных. У человека и млекопитающих это тромбоциты, адипоциты, гепатоциты, миоциты, некоторые эпителиальные клетки, но в первую очередь – фагоциты врожденной иммунной системы (Silverstein R. L. and Febbraio M., 2009). В качестве благородного оружия фагоцита CD36 участвуют в захвате многих патогенных грибов и бактерий, а также отбраковке пораженных возбудителем малярии эритроцитов. Как и некоторые toll-like рецепторы моноцитов, CD36 способен захватывать окисленные ЛПОНП, но в отличие от активации через toll-like рецепторы связывание окисленных ЛПОНП на CD36 не ведет к развитию состояния тренированного иммунитета, хотя уже в ходе развития этого состояния количество CD36 значительно увеличивается. Как рецептор фагоцитов CD36 связывает у другие специфические окисленные фосфолипиды и липопротеины, что позволяет фагоцитам интернализировать («заглатывать» внутрь) остатки апоптических клеток (по-японски аккуратно собранные в мешочки-везикулы). Можно предположить (УПС: глава XII), что вид места клеточного сэппуку повергает ослабших духом (перетренированных?) фагоцитов в состояние мгновенного состаривания (сенесценции), которое, по типу «зомбирования», может перекидываться и на соседей (рис. 33). По крайней мере есть определенные свидетельства, что именно переизбыток рецепторов CD36 на клеточной поверхности ведет к сенесцентному перерождению как самой клетки, так и ее соседей (Saitou M. et al., 2018, глава III).
В ряде тканей, особенно в жировой, CD36 является клеточным рецептором, захватывающим длинноцепочечные жирные кислоты, обеспечивая их поглощение внутрь клетки и участвуя, таким образом, в энергетическом обмене. В связи с поддержкой через него воспалительной реакции, обсуждается вовлеченность CD36 в патогенетические пути атеросклероза, диабета, болезни Альцгеймера и ряда других заболеваний. В то же время как рецептор длинноцепочечных жирных кислот на поверхности языка и ротовой полости он является рецептором органа вкуса, что особенно заметно у грызунов. А у насекомых оно беспечивает сенсорные коммуникации через феромоны. То есть у иммунитета, по образному выражению Коэна и Ли, в определенном смысле есть вкус! И он, похоже, жирно-сладко-горький, как крепкий монгольский чай (суутэй цай) без соли: куча горьких алкалоидов, много жира, сладкого молока кобылы и муки.
Рис. 33. Сэппуку
Вполне может оказаться так, некоторые лекарства (тот же алкалоид хининного дерева хинин и его производные, а также производные артемизинина – сесквитерпенового лактона, добываемого из полыни) эффективны в том числе или просто потому, что они очень-очень горькие, а другие – что просто очень сладкие[11]. За открытие артемизинина как эффективного противомалярийного средства китайской исследовательнице Ту Юю присуждена Нобелевская премия по медицине 2015 года, пожалуй, единственная Нобелевская премия, присужденная за работы в области традиционной народной (китайской) медицины. Эффективность артемизинина и его производных подтверждена даже в отношении коронавируса: клеточные культуры, зараженные SARS-CoV-2, после обработки этими веществами гораздо успешнее избавлялись от полученной вирусной нагрузки (Zhou Y. et al., 2021).
Два подхода к восприятию окружающей среды
Если чуть глубже рассмотреть общее сенсорное восприятие как составную часть «системного иммунитета» (cognimmunity), то можно прийти к еще более интересным вещам. Известно, что анализаторы органов чувств (сенсорные системы, то есть системы их рецепции и ответственные за обработку сигналов участки коры головного мозга) способны влиять на восприятие сигналов другими анализаторами. Крайним выражением явления может быть феномен синестезии, когда человек видит цвет звуков или черно-белых графем, слышит изображения или тактильные ощущения и так далее. То есть поля рецепции различных сенсорных систем в принципе пересекаются.
Синестезия сама по себе достаточно редкое явление. Однако есть две сенсорные системы, которые работают в столь плотном единении, что в обыденной жизни их не всегда толком различают. Речь идет о вкусовом и обонятельном анализаторах (не отделяя от последнего вомероназальную рецепцию). Когда мы говорим о вкусе еды, это всего лишь на 10-20 % комбинация информации от шести или семи типов собственно вкусовых рецепторов, остальное – это аромат еды, букет запахов, искусство шефа управлять флейворами, воспринимаемыми через обоняние. Отключение по тем или иным причинам обонятельного анализатора делает еду пресной, «плоской» по вкусу в привычном понимании.
Дополнительным свидетельством особой близости обонятельного и вкусового анализаторов может быть факт принадлежности рецепции соленого к обонятельному анализатору у мальков некоторых костистых рыб, например данио-рерио, zebrafish, излюбленной модели ихтиологов (Herrera K. J. et al., 2021). Не будем говорить, какую роль играет обонятельный анализатор в жизни практически всех животных за редким исключением человека и, скажем, китов. И здесь возникает один очень странный парадокс. У человека около трех дюжин весьма стабильных генов кодируют рецепторы вкуса (мы помним о 25 типах рецепторов горького и 4 типах рецепторов умами), большинство из них (по меньшей мере рецепторы горького, сладкого и олеогустуса) являются также рецепторами клеток врожденного иммунитета. Несколько сотен весьма подвижных генов кодируют рецепторы адаптивной иммунной системы – иммуноглобулины и Т-клеточные рецепторы; все неимоверное разнообразие антител и Т-клеточных рецепторов создается почти произвольными сочетаниями генов из нескольких групп, кодирующих разные домены (участки) этих рецепторов.
Обонятельные рецепторы, способные различать тысячи запахов (ароматических молекул), кодируются чуть меньше, чем тысячью стабильных генов у человека и несколькими тысячами генов у других млекопитающих, составляя у человека до 5 % всего генома[12]. Каков предельный смысл такой генетической расточительности?
Отличительной особенностью чувствительных обонятельных клеток позвоночных от чувствительных клеток других анализаторов состоит в том, что эти клетки являются полноценными нейронами – обонятельными биполярными нейронами, погруженными в эпителий слизистой носа. Ввиду того, что эти чувствительные нейроны расположены очень близко к головному мозгу и соединены с ним через обонятельную луковицу довольно короткими нервными волокнами, то обонятельные нервы иногда называют выростами головного мозга; однако в эволюционном плане не менее справедливо было бы, напротив, сам головной мозг назвать выростом от обонятельных нейронов. По крайней мере ринэнцефалон – обонятельный мозг, то есть совокупность структур нервной ткани, связанных с обработкой и анализом сенсорных данных от обонятельных рецепторов, это филогенетически древнейшая часть головного мозга позвоночных.
Сами по себе рецепторы запахов являются разновидностью хеморецепторов – структур, способных связывать и различать определенные молекулы или типы молекул. По сигналам через хеморецепторы прокариоты способны изменять как свои метаболические процессы, так и поведенческие реакции, включая хемотаксис и кооперативное поведения (УПС: глава Х).
Отличием запаховых рецепторов от остальных хеморецепторов остается то, что, во-первых, для доставки пахнущих молекул-одорантов к рецепторам из окружающей среды (у наземных позвоночных – из носовой слизи) используются специальные молекулы-переносчики. Они же после распознавания уносят одоранты от рецепторов. Во-вторых, до конца не понятно, что же рецепторы запаха все-таки распознают. Подавляющее большинство рецепторов других типов распознает или определенные химические связи, или пространственную форму молекул/конфигурации их электронных облаков по принципу «ключ-к-замку». Но, как оказалось, эта схема не совсем подходит для запахов: очень близкие по строению молекулы могут пахнуть совершенно по-разному, а очень разные – очень похоже.
На сегодняшний день есть несколько теорий распознавания запахов, которые принципиально можно свести к двум. Первая объединяет большинство остальных и сводится к той же модели «ключ-к-замку».
Наиболее разработанную версию такого подхода создал в конце 60-х годов британский биохимик Джон Эймур (John Amoor). В его модели специфическое распознавание запахов происходит с учетом не только формы молекулы, но и ее веса и заряда. Но основной идеей стереохимической теории Эймура является предположение о наличии семи «первичных» запахов или групп запахов, которым должны соответствовать семь видов рецепторов, различные комбинации возбуждения которых и формируют все разнообразие ароматов.
Это предположение в достаточной мере подтверждается работами Линды Бак и Ричарда Акселя (Linda Buck and Richard Axel), получившими в 2004 году Нобелевскую премию за открытие и описание работы генов, кодирующих одорант-связывающие рецепторы. Их комбинаторный подход предполагает, что один одорант способен возбуждать разные обонятельные нейроны (а каждый обонятельный нейрон несет только один вид обонятельных рецепторов), и в то же время каждый нейрон может возбуждаться несколькими одорантами. Разложить возбуждения от разных нейронов по полочкам и выстроить из них запоминаемую и узнаваемую систему запахов и помогают сравнительно сложно устроенные нейронные сети обонятельного мозга.