ма хозяев быстрее выведет самого патогена из оборота. Дополнение МГТК состоит в необходимости учета разнообразнейших биотических и абиотических факторов окружающей среды, которые изменяют взаимозависимость потенциально взаимодействующих видов в разных популяциях от сверхвысокой («горячие точки коэволюции») до сверхнизкой («холодные точки коэволюции», полное отсутствие взаимодействия), что и составляет географическую «мозаичность» коэволюции патогенов и хозяев (Turner W. C. et al., 2021). Однако между однородными видами в удаленных популяциях может продолжаться обмен генами, а изменения окружающей среды, в первую очередь ее температуры и доступности пищевых ресурсов, непосредственным образом влияют на показатели вирулентности и трансмиссивности (Wolinska J. and King K. C., 2009), что делает мозаику коэволюции не застывшей картинкой, а очень динамичной анимацией.
Изменение климата в северной части Индийского океана в 1815-1817 годах несомненно сказалось и на вибрионах. Глобальная система, основанная на фотосинтезирующих морских одноклеточных водорослях и хитиновом животном планктоне, сверхчувствительная к уровню солнечной освещенности и температуре воды, подверглась разовым «катастрофическим» сдвигам. В условиях неопределенности окружающей среды естественная реакция биологической системы – активное обновление своего тезауруса, в том числе через повышенную готовность к самоликвидации части систем и направленный инфотаксис – своего рода «поиск новых идей». Причем рост неопределенности окружающей среды для субъекта не означает рост внутренней неупорядоченности, энтропии объекта, то есть самой среды: напротив, массивные движения внутри среды свидетельствуют о падении ее энтропии.
Маргиналы вибрионного сообщества, холерные вибрионы серовара О1, пытавшиеся выстроить свою экологическую нишу на эксплуатации кишечника наземных теплокровных животных, в 1816 году наконец получили свой шанс. На самом деле даже не столь важно, где возник первый порочный круг взаимосвязи ставшего высоковирулентным штамма V. cholera и человека – собственно на Сумбава и прилежащих островах или на рисовых полях Сундарбана: все локальные биоценозы, построенные вокруг планктона, в той или иной степени взаимосвязаны, из чего и исходит МГТК.
Но безусловно, что именно дельта Ганга стала с тех пор крупнейшим незатухающим эндемическим очагом холеры. Малополезный в условиях открытого моря генетический комплекс cep-ace-zot профага СТХφ в какой-то момент, возможно, совсем незадолго о описываемых событий, обрел своего «лидера» – ген холерного токсина ctxAB. В целом именно комплекс cep-ace-zot-ctxAB в составе так называемого корового региона (core region) фага или сам его «держатель» – фаг СТХφ – стал основным выгодоприобретателем произошедших событий, получив шанс массового распространения в ряде животных популяций, и в первую очередь – человеческой. Можно даже сказать, что холера – это не инфекция холерным вибрионом, а инфекция этим ключевым генетическим комплексом вируса СТХφ через бактериальный вектор – холерный вибрион (хотя сами фаговые гены, как правило, не попадают внутрь кишечной клетки, как при классической вирусной инфекции, только их продукты – высокоактивные токсичные белки). Это суждение весьма сходится с мнением Ричарда Докинза об ансамблях изменяющихся эгоистичных генов как основных субъектах эволюции, а их перегруппировках – как о ее основном содержании.
Ударный элемент холерного ансамбля – ген холерогена ctxAB – по своей природе совсем не является уникальным. Он входит в группу так называемых АВ-токсинов, состоящих из двух белковых частей: субъединицы А, обычно однокомпонентной, проникающей в клетку и создающей основные токсические эффекты, и субъединицы В, обычно многокомпонентной, ответственной за «проталкивание» токсической субъединицы А в клетку. К этой группе относятся, помимо холерогена, например, термолабильный токсин кишечной палочки (Etx или LT), шига-токсины энтеробактерий, включая шигеллы, коклюшный токсин, сибиреязвенный токсин, токсины ряда коринебактерий, включая дифтерийный, и рицин, растительный яд из касторовых бобов (De Haan L. and Hirst R. T., 2004; Odumosu O. et al, 2010).
Несмотря на заметную представленность в природе, определенно говорить о генетическом и эволюционном родстве можно, пожалуй, лишь только в отношении Ctx и Etx. Тем не менее АВ-токсины вполне можно объединить вместе по трем отличительным свойствам: во-первых, они являются секретируемыми во внешнюю среду белковыми токсинами (экзотоксинами), всегда действующими в функциональной связке двух субъединиц, одной токсичной и другой транспортной; во-вторых, активная (А) часть – всегда фермент, выполняющий одну специфическую каталитическую функцию и множество других некаталитических; и в-третьих, гены АВ-токсинов практически всегда обнаруживаются в составе мобильных генетических элементов, обычно профагов или плазмид, то есть находятся в активном обороте глобального вирома и микробиома.
По меньшей мере четыре АВ-токсина – холерный, термолабильный E. coli, дифтерийный, коклюшный, а также «примкнувший к ним» экзотоксин А нашей старой знакомой Ps. aeruginosa, биохимически являются моноАДФ-рибозилазами, то есть прикрепляют остаток АДФ-рибозы к белкам. Как нормальный внутриклеточный процесс АДФ-рибозилирование белка сразу после его транслирования служит важнейшим элементом тонко регулируемых важнейших клеточных процессов – передачи сигнала, репарации ДНК, экспрессии генов и апоптоза. Ctx, Etx и коклюшный токсин, пройдя сложнейшую цепь последовательных трансформаций в цитоплазме и эндоплазматическом ретикулуме, в итоге прикрепляют, как знамя победы, АДФ-рибозу к одной и той же субъединице регуляторного белка G (УПС: глава XIII) – аденилат циклазе субъединицы Gsα (O’Neal C. J. et al, 2005), только в различных клетках. Ознаменованная АДФ-рибозой аденилат циклаза начинает безостановочно нарабатывать внутри клетки циклический АМФ – универсальный регулятор гомеостатических реакций, никак не откликаясь на сигналы «Остановитесь!» от смежных биохимических систем, в результате чего анионы, а вместе с ними и вода начинают массово покидать клетку. При холере масла в огонь подливают другие токсины холерного вибриона: ST накручивает уровень циклического ГМФ в бокаловидных клетках кишечника, еще более усиливая выход воды и анионов, Zot раскрывает плотные межклеточные контакты, облегчая вывод воды и из межклеточного пространства, Ace, наряду с В субъединицей холерогена, обеспечивает толерантность иммунных клеток к агрессивному вторжению чужаков.
В целом можно сказать, что обладатели-бенефициары токсинов АВ и им подобных токсинов (мобильные генетические элементы? бактериальные патогены?) на пользу себе эксплуатируют внутриклеточные сигнальные системы, «выдергивая» клетки и целые органы из общей организменной индивидуальности. В этом они напоминают классические вирусы, но действуют более опосредованно. Можно предположить древность этих механизмов по крайней мере в отношении части АДФ-риболизирующих токсинов: дифтерийный, псевдомонадный и сравнительно недавно открытый еще один холерный Cholixtoxin, CT (Jorgensen R. et al., 2008), функционально зависят от дифтамида, генетически некодируемой аминокислоты, образующейся в организме из «нормальной» аминокислоты – гистидина. Дифтамид обнаруживается исключительно в составе белка EEF2, эукариотического фактора элонгации 2 (eucaryotic elongation factor 2), обеспечивающего в рибосомах синтез белка. Возможно, дифтамид – остаток древнего набора аминокислот, более широкого, чем современный, сохранившийся только у некоторых архей и эукариот в составе сверхконсервативного механизма трансляции. Причем роль дифтамида гораздо более существенна в контексте развития и поддержания целостности многоклеточного организма, нежели функционирования отдельной клетки (Liu S. et al., 2012).
Клетки пораженного холерой кишечника в итоге теряют как частную, так и коллективную индивидуальность в информационном смысле и подчиняются, хотя бы временно, злой воле непреклонного агрессора. Вторгшегося патогена не интересует судьба своей временной окружающей среды – пораженного организма. Его задача – максимально нарастить свою численность и с помощью Quorum sense как можно быстрее скоординировано эвакуироваться в наибольшем объеме уже в «большую» окружающую среду. Но в результате сеть отлаженных взаимодействий как внутри пораженного кишечника, так и между кишечником и остальным организмом буквально осыпается. Своеобразная «трещина» в клубке системных взаимодействий не доходит тем не менее до оснований многоклеточности, сформированных отношениями немногих (двух?) базовых групп клеток (УПС: глава VII). Если организму удается пережить острый кризис, а концептуально это не очень сложно, необходимо лишь обеспечить непрерывное восполнение уходящей воды и минеральных веществ (в чем и заключается собственно терапия холеры, часто затрудненная чисто технически, например количеством капельниц, которые можно поставить одному человеку; даже применение антибиотиков имеет вторичное значение), то восстановление нарушенной функциональной целостности организма и выздоровление наступают сравнительно скоро.
В самом общем смысле холеру, как и другие определенно инфекционные пандемические процессы, можно рассматривать как неблагоприятные для человечества варианты состояния глобальной биосферы, движимые совпадающими интересами неопределенного круга генетических ансамблей. Обобщающий принцип совокупного спонтанного действия этих ансамблей можно выразить девизом: «Calculate globally, act locally» («вычисляй глобально, действуй локально»). Соответственно, наиболее разумный принцип противостояния этим угрозам должен выглядеть симметрично, сообразно мыслительным возможностям человечества как совокупности биологических агентов, обладающих индивидуальным и коллективным сознанием, то есть давно известным образом: «Think globally, act locally» («думай глобально, действую локально»). Очевидно, что именно в этом направлении должна развиваться концепция ОМОЗ (One Health), возможно, даже получая приоритет перед смежной глобальной концепцией ООН – Sustainability, Устойчивого Развития, более известной, но и, как представляется, более антропоцентричной, если не окциденталоцентричной, то есть ориентированной на интересы и представления «западного мира» человечества.