i) соответствуют гистологии опухоли и (ii) обогащены предполагаемыми мутациями-драйверами» (Iranzo J., Martincoreno I.and Koonin E. V., 2018). В отличие от «модульного» пути перерождения на другом пути – «диффузном» – опухолевое состояние достигается крайне широким набором мутирующих генов, многие из которых, возможно, еще не открыты.
Однако ТСМ не может удовлетворительно объяснить ряд необычных феноменов в развитии рака (см. вкладку). В качестве практически единственной альтернативы концепции ТСМ, позволяющей объяснить эти странные феномены, оказывается теория поля тканевой организации (ТПТО; tissue organization field theory, TOFT), предложенная в конце 1990-х годов американскими исследователями аргентинского происхождения Аной Сото и Карлосом Зонненшайном (Soto A. M. and Sonnenschein C., 1999). ТПТО исходит из представления, что исходной причиной формирования ракового состояния клетки (ракового фенотипа) являются нарушения тканевой организации: канцерогенные агенты (химикаты, вирусы, с оговорками – воспаление) разрушают нормальную архитектуру тканей, ломая при этом системы меж- и внутриклеточной сигнализации и разваливая целостность генома. Мутации генов, согласно ТПТО, оказываются только следствием катастрофических событий в межклеточных коммуникациях и тканевой организации (Rosenfeld S., 2013). В видении Сото и Зонненшайна (Soto A. M. and Sonnenschein C., 2008) главная дихотомия между ТСМ и ТПТО состоит в ответе на вопрос: что является для клетки «состоянием по умолчанию» (default state) – покой или деление? В рамках ТПТО это, безусловно, деление. С точки зрения энтропийного подхода это также скорее деление, как наиболее обоснованный с точки зрения «минимизации внутренней энергии» способ поддержания требуемого уровня внутренней упорядоченности при нарастании функциональной сложности и энтропии. В более математической формулировке Джереми Ингланда (УПС: глава V) самовоспроизведение биологической системы обусловлено статистической тенденцией обрести конфигурацию с наилучшим способом диссипации энергии – через самокопирование. Запомненная ценная информация (тезаурус) клетки определяет в конце концов наиболее предпочтительное состояние клетки – деление или покой – в конкретный момент времени в конкретном окружении (контексте), точнее, в зависимости от неопределенности его динамики и способности тезауруса поддерживать его адекватное отражение в динамике внутренней среды (см. ПСЭ Карла Фристона, УПС: глава VI). Именно ценность сохраненной информации, то есть степень ее полезности для достижений целей клетки, оказывается ключевым фактором, определяющим предпочтительный статус. Цели же элемента формируются, как было показано выше, в составе иерархической структуры «вложенных» индивидуальностей (в данном случае клетки, ткани, организма, популяции и так далее), которая может по разным причинам меняться, а вместе с ней – и цели отдельного элемента.
(1) Спонтанная регрессия необластом. Для этой детской злокачественной опухоли задокументировано наибольшее число случаев спонтанной регрессии, включая регрессии со стадий с метастазами в печень, кожу и костный мозг. Основными механизмами регрессии служат апоптоз и дифференцировка клеток и тканей, что противоречит положению ТСМ о необратимости мутаций в перерожденных клетках и необратимой потере чувствительности к нормальной межклеточной сигнализации, включая сигналы апоптоза. Предвосхищающее регресс необластомы восстановление нормальной тканевой архитектуры полностью соответствует ТПТО.
(2) Регресс гормоночувствительных опухолей (например, груди и простаты) под влиянием гормональной терапии или после удаления половых желез.
(3) В лабораторных опытах: возврат к доброкачественности клеток многих злокачественных опухолей после их переноса в ткань с устойчивой нормальной архитектурой. Например, в ставшем уже классическим эксперименте Беатрис Минц и Карла Ильмензее из филадельфийского Института раковых исследований Фокс Чейз клетки тератокарциномы при подкожном введении другим особям вызывают быстрое развитие злокачественной опухоли и гибель животного, но при введении в бластоцисту беременной мыши включаются в формирование нормального, здорового, хотя и генетически химерного плода (Beatrice Mintz and Karl Illmensee, 1975).
(4) Закрепление в восприимчивых тканях инородных тел из ряда химически инертных материалов (асбесты, пластики), не содержащих генотоксические вещества, очень часто ведет к развитию опухолей. Однако их нахождение в тканях всегда вызывает морфологически манифестируемое нарушение тканевой архитектуры.
(5) Ряд лабораторных экспериментов показывает, что злокачественное перерождение эпителиальных клеток вызывается нарушениями со стороны прилежащих к ним клеток стромы. В отдельных экспериментах было, в частности, продемонстрировано, что воздействие канцерогенных веществ на собственно эпителий не вызывало его опухолевого перерождения, но эпителиальный канцерогенез инициировался воздействием канцерогенов на прилежащую к эпителию строму.
Необходимо отметить, что понятие «нарушения тканевой архитектуры» в ТПТО не понимается в первую очередь как нарушения морфологии тканей, но подразумевает первичные дефекты коммуникаций и межклеточного взаимодействия, то есть информационные изменения, которые только затем могут проявляться и как изменения морфологии.
Теория поля тканевой организации (ТПТО) даже в своем названии содержит прямую отсылку к теории «биологического поля» ради которой стоит сделать последнее в данной книге историческое отступление. Впервые физико-математический термин «поле» в применении к биологическим системам стал использовать русский и советский биолог Александр Гаврилович Гурвич. Через понятие «морфогенетическое поле» (1922) он пытался описать возникновение неоднородности в массиве исходно полностью однородных клеток как функцию положения клетки в пространственных координатах целого организма или ткани. Этим самым давалось новое объяснение известного обобщения для множества эмбриологических наблюдений, данное знаменитым в свое время немецким биологом-антидарвинистом и неовиталистом Гансем Дришем: «проспективная судьба элемента определяется его положением в целом». Дриш (Hans Driesch, 1908) объяснял этот феномен присущей всем живым организмам способностью содержать в себе цель, что определяет гармонию всех частей живого в единстве целого и соотносил эту способность с аристотелевской энтелехией (жизненной силой).
Гурвич же видел здесь действие вполне материального векторного морфогенетического поля, которое приводит к упорядоченности биологических структур через «соподчинение» элементов единому целому – в противоположность их простому «взаимодействию» (Гавриш О. Г., 2003). Действие математически просчитываемого единого векторного поля организма, как считал Александр Гурвич, выводит из молекулярных и клеточных процессов топографию распределения актов клеточного деления – митозов – и далее всю морфологию тканей и целого организма. Он предполагал, что материальный субстрат, организующий морфогенетическое поле, имеет скорее физическую, нежели химическую природу; малоизученные в те годы способы межклеточных коммуникаций через сигнальные молекулы понятным образом недооценивались. В качестве такого действующего физического фактора он рассматривал так называемое «митогенетическое излучение» – сверхслабое ультрафиолетовое излучение, стимулирующее митоз.
На основе фотохимической гипотезы немецкого ученого Вальтера Франкенбургера (Walter Frankenburger, 1933) вскоре стало возможным предполагать главный источник такого излучения в биологических системах – редкие рекомбинаторные реакции свободных радикалов, например активных форм кислорода (АФК). Неудивительно, что к настоящему времени именно митохондрии, как основные поставщики АФК в клетке, идентифицированы в качестве основного источника внутриклеточного сверхслабого фотонного излучения (СФИ, ultra-weak photone emission, UPE) в спектре от среднего ультрафиолета до ближнего инфракрасного излучения (Van Wijk R. et al., 2020). К сожалению, в последние десятилетия и сам термин «биологическое поле (биополе)», и вопросы излучения биологических объектов стали плодоносной поляной, хорошо вытоптанной заведомыми шарлатанами, с которой теперь даже добросовестные, как хочется верить, исследователи скатываются на самую грань болота псевдонаучных спекуляций. Таким примером могут быть работы Руперта Шелдрейка (Rupert Sheldrake), продолжившего использовать гурвичский термин «морфогенетическое поле», но уже в свете своей спекулятивной теории морфического резонанса.
В применении к ТПТО и ее исходному положению о предготовности любой клетки к делению как основному по умолчанию состоянию клетки (default state) поле тканевой организации является той коммуникационной средой, в которой практически полностью определен контекст существования любой входящей в него клетки, а импакт (неопределенность) внешней по отношению к целостному организму среды для отдельной клетки минимизирован благодаря объединенной индивидуальности этого целостного организма.
ТПТО оставляет много неотвеченных вопросов, явным образом перекликающихся с фундаментальными вопросами биологии. Например, можно ли математически выразить нарушения поля тканевой организации, ведущие к опухолевому перерождению, и что является все-таки физическим субстратом полей тканевой организации (Сото и Зонненштайн часто используют и термин «морфогенетические поля») – близкодействующие межклеточные взаимодействия через различного рода непосредственные контакты соседних клеток (типа плотных контактов), разнообразные сигнальные молекулы, включая нкРНК, экзосомы (УПС: глава VII) и тому подобные «новые мессенджеры» или более дальнодействующие факторы, возможно физической природы, вроде «митогенетического излучения» Александра Гурвича или иных электромагнитных излучений (