Mattei T. A., 2015)? Как можно вспомнить, именно сочетание близко- и дальнедействующих конкурирующих взаимодействий служит типичным способом приведения системы в состояние самоорганизованной критичности (СОК, УПС: глава V).
Как считал Саймон Розенфельд из Национального Института Рака в Роквилле (Мэриленд, США), именно концепция СОК способна устранить противоречия или хотя бы подвести под общий знаменатель обе непримиримые концепции канцерогенеза (Simon Rosenfeld, 2013a, 2013b). В качестве математической опоры им использована теория глобального консенсуса (ТГК; Global Consensus Theory, GCT) Стивена Гроссберга из Университета Бостона, США – одна из его ранних теорий, описывающих поведение нейронных сетей (Stephen Grossberg, 1978). В ней показано, что в некоторых классах конкурентных нелинейных динамических сетей (G-системы), к которым можно отнести, например, нейронные сети и экологические сети, построенные по типу «хищник-жертва», где непрерывный рост сдерживается прогрессивно сокращающимися ресурсами, в конечном итоге возникает некоторого рода самоструктурирование и консенсус в отношении распределения ресурсов.
Розенфельд доказывает, что таким системам оказывается свойственен еще и роевой интеллект – своего рода распределенная общая «разумность» организации, одним из аспектов которого становится Quorum Sense, рассмотренный нами ранее на примере бактериальных сообществ (УПС: глава Х). При этом само развитие таких организаций идет по траектории СОК. В информационном отношении эта «разумность», обнаруживающая иерархичность своей структуры, может быть соотнесена с иерархичностью индивидуальностей в гипотезе безмасштабной когнитивности Майкла Левина и Информационной Теории Индивидуальности Дэвида Кракауэра. Потеря всеорганизменного общеклеточного Quorum sense в раковых клетках сейчас рассматривается как рабочая гипотеза с хорошей предсказательной силой даже вне привязки к какой-либо концепции канцерогенеза, в том в числе в применении к вполне практическим вопросам онкологии (Hickson J. et al., 2009; Azur Z. et al., 2010).
Дилемма первичности дестабилизации генома или тканевой организации становится в свете СОК вопросом из серии «курица или яйцо». Розенфельд проводит аналогию с обществом или государством, перегруженным социальными и экономическими проблемами, что предопределяет в нем политические «самозарождения» «самомотивированных» лидеров, способных привлечь внимание дезориентированной толпы и которые легко могут стать «семенем» непоправимых общественных трансформаций, лавинообразно (катастрофически) уносящих общество (или разрушающееся государство) в новую модальность существования.
Вопрос первичности критического состояния общества или появления в нем таких «самомотивированных» лидеров как вопрос первичности тканевой дезорганизации или ракового перерождения становится стохастическим: в сверхкритическом состоянии общества фактически предопределены постоянные политические рождения потенциальных альтернативных лидеров; даже малохаризматичный лидер в удачных обстоятельствах способен запустить волну «катастрофических» преобразований и, напротив, сильная харизма ушлого пассионария может раскачать еще недостаточно готовое к революции, предкритическое общество; размер последующей «катастрофы» в обоих случаях непредсказуем.
Рак и пластичность генома
Необходимо отметить, что практически все современные биологические теории (особенно отметим ОПЭ Уильяма Миллера, УПС: глава XI) рассматривают хромосомные конструкции в качестве чрезвычайно пластичных систем – как в части динамики генома, в первую очередь генных сетей, так и в части их механической структурированности и целостности. Есть вполне обоснованное мнение, что биофизические и даже скорее биомеханические процессы в ДНК являются не менее важными инструментами управления генетической информацией наряду с биохимическими (Milstein J. N. and Meiners J.-C., 2011). И, соответственно, нарушение этой пластичности служит если не корневой причиной ракового перерождения клетки, то одним из его ключевых проявлений и ведущих факторов развития.
Вообще, теория хромосомной нестабильности – гипертрофированной пластичности – как причины рака исторически была господствующей в онкологии до 50–60-х годов ХХ века, пока не была вытеснена теорией соматических мутаций.
Сама теория хромосомной нестабильности восходит к наблюдениям немецкого биолога Теодора Бовери, показавшего в начале ХХ века, что некорректные хромосомные сегрегации и аберрации в отдельных клетках могут быть спусковым крючком их ракового перерождения. В любом случае современный взгляд на соматические мутации и хромосомную нестабильность видит их двумя сторонами одной медали: «на самом деле в большинстве форм рака хромосомная нестабильность и мутации идут рука об руку. Мутации провоцируют хромосомную нестабильность, а хромосомная нестабильность, в свою очередь, увеличивает количество мутаций» (Тейлор Д., 2016).
По результатам множества наблюдений показано, что в живых клетках геномные «катастрофы» происходят достаточно часто, что особенно существенно для многоклеточных; подавляющее большинство таких катастроф носит очень ограниченный характер, и их последствия эффективно устраняются тем или иным способом (репарация ДНК и апоптоз клетки наиболее существенные из них). Тем не менее иногда происходят глобальные катастрофы генома, например анеуплодия (изменение числа хромосом) или/и хромотрипсис (расчленение хромосомы на множество мелких частей). Динамика хромосомных катастроф напоминает общеэволюционную динамику прерывистого равновесия, характерную для биологических систем в состоянии самоорганизованной критичности (СОК, УПС: глава V).
Такие хромосомные катастрофы в отдельных клетках рождают клеточных «многообещающих монстров»[20], способных многократно ускорять скорость своей эволюции. К великому сожалению, деформированная индивидуальность этих монстров более не рассматривает себя как часть целостного организма, который становится для них просто окружающей, если не питательной средой. Освобождение от коллективных ограничений позволяет успешно эволюционировать в условиях отбора, основанного в первую очередь на способности вживаться в окружающую ткань, выживать в окружении таких же быстро меняющихся алчных монстров и противостоять клеточным факторам иммунной системы и/или терапевтическим факторам системы здравоохранения.
По мнению многих авторитетных ученых-онкологов, эволюция раковых клонов внутри одной опухоли является практически полной миниатюрной моделью дарвиновской эволюции, также движимой естественным отбором.
Так, йельский биолог Джефри Таунсенд (Jeffrey Townsend) убежден, что эволюция раковых клеток сразу, с момента возникновения, приобретает не линейный, а ветвящийся характер (Таунсенд Дж., 2018). Более того, при применении методов «большой» эволюционной биологии к анализу эволюционной истории раковых клеток выясняется, что наиболее злокачественные мутации, ведущие к метастазированию опухоли, в большинстве случаев возникают исключительно рано – часто практически сразу за злокачественным перерождением клетки, и долгие годы, а часто десятилетия никоим образом не проявляют себя. Причем метастатические свойства зачастую независимо приобретает не один, а сразу несколько клеточных клонов. Что происходит с раковыми клонами все эти «молчащие» годы? Происходит ли их естественный отбор на способность наиболее удачным образом вписаться в контекст своего тканевого окружения или переформатировать под себя поле тканевой организации? Являются ли клетки первичной опухоли в самом деле всегда первичными в данной локации или перенесены сюда исключительно рано начавшимся микрометастазированием из оказавшихся для них менее комфортных локализаций? На все эти вопросы, пожалуй, пока нет однозначных ответов, но наличие селекции раковых клонов в процессе развития опухоли несомненно.
Роберт Гейтенби (Robert Gatenby) из Онкологического центра Ли Моффита в Тампе, Флорида и Джеймс Дегрегори (James DeGregori) из Колорадского Университета полагают, что сами по себе мутация или даже масштабная геномная трансформация, инициирующие раковый процесс, не дают такой клетке наследуемых преимуществ и скорее вредны, если снижают ее способность использовать ресурсы прилежащих тканей, то есть ее адаптированность (Гейтенби Р. и Дегрегори Дж., 2019).
В лаборатории Дегрегори было обнаружено, что одинаковые индуцированные мутации в стволовых клетках мышей по-разному сказываются на судьбе животных в зависимости от их возраста: пролиферативный процесс запускался только у старых мышей. Причем определялось это не процессами в мутировавших клетках, а состоянием метаболизма и профилем экспрессии генов в окружающих тканях.
Гейтенби и Дегрегори считают, что в клетках молодых животных уже имеющийся повышенный потенциал роста даже без перерождения уже соответствует уровню энергии, которое можно взять у окружения, то есть перерожденные клетки не получают никаких преимуществ от онкогенных мутаций. Напротив, в стареющих тканях повышенный благодаря онкогенной мутации потенциал роста позволяет в полной мере реализоваться за счет использования ресурсов стареющих окружающих тканей. Нетрудно заметить, что этот теоретический алгоритм развития рака во многом повторяет инфекционную теорию Кристен Дрешер и Стивена Трэси возникновения аутоиммунного диабета I типа в результате энтеровирусной инвазии в подготовленные микроуязвимостями ткани поджелудочной железы (УПС: глава IX).
Потеря митохондриального контроля
Насколько синхронизация митохондриального размножения и клеточного деления для поддержания целостной индивидуальности отдельной клетки наиболее логичным образом должна быть отнесена к сфере «ответственности» сети митохондрий (