Blask D. E. et al., 2014; Reiter R. J. et al., 2020).
Выйти из очередного ракового цугцванга может помочь эпифизарный мелатонин, но он вырабатывается только по ночам и поэтому только по ночам, «во сне», перерожденная клетка может вновь на время становиться самой собой, как красавица Алена из «Чародеев» (Б. Бромберг, братья Стругацкие, 1982). К сожалению, поцелуй Иванушки (NK- или Т-лимфоцита) в этом контексте все равно вряд ли сможет вернуть клетку-Аленушку в прежнее прекрасное состояние. Скорее, очнувшись, она ужаснется своему новому монструозному виду и в результате или самоубьется апоптозом, или превратится в Бабу-Ягу – сенесцентное зомби, покрытое изнутри разветвленной сетью слившихся митохондрий-спагетти и заражающее всех вокруг своей желчной злобой. Но по крайней мере для целого сказочного мира – нашего организма – ее неутолимая злоба кажется менее вредной, чем неумолимый метастазирующий рост ракового Годзиллы. И здесь здоровый сон может оказаться весьма результативным если не лечебным, то профилактическим средством. Также адекватная физическая нагрузка в качестве необходимого горметического воздействия на организм показывает себя эффективным методом восстановления умеренной, не зашедшей далеко митохондриальной дисфункции.
Разумеется, в этом направлении, которое можно обозначить как митохондриальную терапию, идет и усиленный поиск лекарственных средств. В зависимости от конкретного контекста в ее рамках приходится решать иногда почти противоположные задачи: в некоторых случаях необходимо стимулировать слияние митохондрий, в других, как, например, при сенесцентном перерождении, наоборот, тормозить; в одних случаях желательно усилить выработку АФК, чтобы разбудить апоптоз, в других, напротив, затормозить их образование. В любом случае конечной целью митохондриальной терапии должно стать восстановление единой коммуникационной информационной сети целостного организма, поддерживаемой его маленькими царицами-митохондриями.
Можно назвать 6 активно разрабатываемых сейчас основных путей митотерапии:
1) уже упоминавшийся трансфер здоровых митохондрий в проблемные ткани. При раке, напротив, требуется скорее блокирование этого процесса;
2) генная терапия митохондрий, снижение катастрофического для клетки генетического разнообразия митохондрий (гетероплазии), ведущей к трудностям адекватного регулирования их деятельности;
3) доставка в митохондрии специализированных антиоксидантов, блокаторов или стимуляторов окислительного фосфорилирования;
4) доставка в митохондрии функциональных белков и РНК, включая нкРНК;
5) применение агентов слияния или разделения митохондрий;
6) применение агентов торможения или активации митофагии.
В приложении к терапии рака те вещества, которые способны через воздействие на митохондрии оказывать противоопухолевое действие, названы чешско-австралийской исследовательской группой под руководством Иржи Неужила и Лань-Фен Дона «митоканами» (mitocans, от «mitochondria + cancer», Neuzil I., Dong L.-F. et al., 2013). По определению авторов, эти вещества при раке «дестабилизируют митохондрии», но фактически они должны действовать по принципу «защищай или зачищай»: или «защищать» поле нормальной тканевой организации, опосредуемое зависимыми от митохондрий механизмами, или полностью «зачищать» его в случае его искривления злокачественными эгоистическими неопластическими процессами. На данный момент как наиболее перспективные из «зачищающих» митокинов заявляются конъюгаты ингибиторов ЭТЦ с перевозчиком – липофильным катионом трифенилфосфонием (ТФФ), обеспечивающим целенаправленную доставку этих активных веществ в митохондрии (Dong L. et al., 2020). Блокируя первый или второй белковые комплексы ЭТЦ в митохондриях раковых клеток, они превращают отдельные искорки АФК в целый фонтан искр, сжигающий изнутри раковые и/или прислуживающие им извращенные раковым процессом клетки стромы. Некоторые из препаратов уже находятся в завершающих стадиях клинических испытаний, где показывают многообещающие результаты, например конъюгаты с ТФФ сукцината витамина Е (MitoVES), тамоксифена (MitoTam) и метформина (MitoMet).
Эмерджентность канцерогенеза
Однако более целостный подход к пониманию опухолевого процесса, исходя из энтропийных, квантовых и эволюционных оснований жизни, еще требует широкого осмысления. Мы увидели, что высокая неопределенность окружающей среды должна способствовать склонности элементов системы к самоуничтожению (в случае клетки – апоптозу), низкая – напротив, способствовать устойчивости (УПС: глава XI). Способность снижать неопределенность во многом определяется тезаурусом системы и ее умением наиболее точно отражать причины неопределенности в своих внутренних моделях. Это умение зависит от уровня сложности, которой система обладает сама и которую способна создать. Искусственно перенасыщенный (достигший пределов емкости свой информационной тары) тезаурус системы в условно комфортных условиях и/или избыточная сложность внутренних моделей снижает, с одной стороны, склонность к самоликвидации, с другой – сужает границы ее индивидуальности до ее физических границ, делая первый шаг к вычленению себя из коллективной индивидуальности, например органа или организма. Другими словами, происходит сжатие вычислительной границы многоклеточной функциональной системы. Внешне это может выглядеть как снижение некоторой функциональной избыточности в вовлеченных тканях (см. феномен «продавца газет», УПС: глава VI).
Агенты или факторы, снижающие индивидуальную или коллективную информационную емкость (перенасыщающие тезаурус) субклеточной, клеточной или субтканевой системы (тканевых единиц), могут рассматриваться как канцерогенные, а снижающие тезаурус, в том числе создающие умеренный дискомфорт по принципу горметического стресса, – как противоопухолевые.
Опухолевые клетки обретают «зародышевость», то есть оказываются подобны зиготе, также образовавшейся в условиях информационной насыщенности чрезвычайно защищенной среды, создавшей для зиготы своеобразный информационный, в том числе эпигенетический ландшафт. Движимые эгоизмом своих специфических генетических ансамблей, они выбирают свой отдельный эволюционный путь, в целом не противоречащий магистрали всеобщей эволюции. Другой вопрос, что для своих родительских организмов они оказываются на этом всеобщем пути не стыковочными рельсами или стрелками, а весомыми помехами – тормозными башмаками, сбрасывающими в итоге весь состав целостного организма в кювет небытия. Можно расценивать это как естественный парафеномен эволюции в условиях относительно сниженного давления паразитов: если внешние паразиты не заполнили весь доступный объем эксплуатации, это сделают внутренние паразиты – злокачественные опухоли. Но это уже тот всеобщий аспект (микро)эволюции, которому мы в силах «контрэволюционно» противостоять.
Более развернутые и систематичные рассуждения австралийских ученых Элизабет Сигстон и Брайана Уильямса (Sigston E. A. W. and Williams B. R. G., 2017), также рассматривающих проблему рака с позиций эмерджентности (УПС: глава VI), системности, термодинамики, сложности, энтропии и биоинформатики, и позволили им составить 12 принципов «рамочной концепции эмерджентности канцерогенеза» (an emergence framework of cancerogenesis). Данные принципы приведены ниже без купюр и комментариев в скромной надежде, что все предыдущее изложение позволит читателю самостоятельно понять и оценить эти принципы и их научно-прикладной потенциал.
• Рак – это динамическая сложная система, эмерджентно возникающая на уровне «функциональной тканевой единицы (ФТЕ)».
• Рак – не отдельная болезнь, но эмерджентный феномен, который может возникать во многих ФТЕ в результате множества различных процессов. Эти процессы запускают механизм канцерогенеза, который является специфическим для данной ФТЕ и может быть специфическим для отдельной опухоли. Общие характеристики ракового состояния могут быть достигнуты через различные системы использованием различных механизмов.
• Способность к возникновению рака (его причинность) – это свойство целой системы и не связано с определенным иерархическим уровнем ее организации: многомасштабные причинно-следственные связи одновременно увязывают его причины с различными иерархическими уровнями.
• «Состояние» клетки определяется ее положением в ФТЕ и состоянием ФТЕ как системы. Все живые системы обладают обменом веществ и в этом плане являются во времени динамическими. Выбор между «покоем» или «делением» как состоянием клетки «по умолчанию» абсолютно нерелевантно с точки зрения рамочной концепции эмерджентности канцерогенеза.
• Здоровая ФТЕ является метастабильной системой, осцилирующей между поддержанием оптимальной функциональности, максимальной адаптируемостью в коммуникациях со своей окружающей средой, и самосохранением через восстановление, дифференцировку и апоптоз. Метастабильное состояние описывается естественным законом статуса ФТЕ, согласно которому этот статус определяется как F=k/M (рис. 41), где F – статус ФТЕ, M – показатель восстановления/роста, k – константа (k≠0).
• ФТЕ обретает точки самоорганизованной критичности в обоих направлениях к энтропии или хаосу (см. рис. 41), за которыми происходят коллапсы критичности («катастрофы»), приводящие к утрате морфологических и физиологических характеристик здоровой ФТЕ и формированию состояния, способного привести к возникновению рака. ФТЕ как метастабильная система осцилирует в фазовом пространстве состояний между оптимальной функциональностью, наибольшей адаптируемостью, с одной стороны, и самосохранением через восстановление и дифференцировку, с другой. Если ФТЕ слишком сильно сдвигается в сторону наилучшего функционирования, у нее сокращается способность к адаптациям в ответ на изменения окружающей среды. В крайнем выражении она становится закрытой системой, неспособной получать энергию из своего окружения, что в соответствии со вторым началом теродинамики увеличит ее энтропию и, в случае биологической системы, повлечет старение и смерть. Если ФТЕ перейдет в состояние чрезмерного роста или перевосстановления, то это повлечет перенаправление энергии от задач нормального функционирования и увеличит потребность в поступлении дополнительной энергии из окружающей среды, сдвигая систему в гиперэнергизированное состояние.