Очень важно, какие лекарства и БАДы вы еще применяете. Если они метаболизируются по той же цепочке цитохромных ферментов, что и основное, то может произойти «затор» с изменением концентрации того или иного препарата до опасного уровня.
Именно поэтому мы говорим, что лекарства и алкоголь несовместимы. Алкоголь метаболизируется по тем же ферментным цепочкам, что и большинство лекарств. Да что там алкоголь – один из компонентов табачного дыма также может значимо влиять на активность цитохромов!
Активность (или неактивность) очень многих лекарств зависит он особенностей генетики человека или групп людей. Расовые и национальные различия, группы крови – это все суть генетические варианты. Например, лекарство для выведения мочевой кислоты при подагре – аллопуринол – может быть опасно для азиатов (тайцев, корейцев). То же относится к противосудорожному препарату карбамазепину, противовирусному ацикловиру и многим, многим другим.
Кстати, в этом списке крайне популярное кроверазжижающее средство варфарин. Сейчас собираются тестировать кандидатов на постоянный прием этого лекарства, чтобы выявить тех, кто особо к нему чувствителен и кому лечение надо назначать в сниженных изначально дозах.
Факторами риска для более высокой вероятности токсичного воздействия на печень являются пол и возраст. Дети и женщины подвержены большему риску.
В специальном списке особо опасных для печени лекарств около 1000 препаратов и 60 наименований препаратов из трав.
Первые место по миру занимает популярнейшее жаропонижающее ПАРАЦЕТАМОЛ, второе – не менее популярный антибиотик АМОКСИКЛАВ (АУГМЕНТИН). (Andrade RJ, Lucena MI, Fernández MC, et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology. 2005 Aug. 129 (2):512-21)
Вообще, антибиотики и противосудорожные препараты вызывают вместе более 60 % всех лекарственных токсичных поражений печени. Про парацетамол у нас разговор еще впереди, пока давайте рассмотрим клинические варианты повреждения печени лекарствами. Лекарства и БАДы могут вызывать как острое, так и хроническое поражение печени.
Острый гепатит с резким повышением печеночных ферментов желтухой и температурой, острая печеночная недостаточность, застой желчи, вялотекущее воспаление – спектр болезненных состояний печени при токсическом лекарственном поражении весьма обширен.
Мы уже подробно разбирали неалкогольный и алкогольный стеатогепатоз как предшественников развития цирроза печени.
Так вот, накопление жира в клетках печени – стеатогепатоз – возможен и под воздействием лекарств. Это большие дозы аспирина, антибиотика тетрациклина, антиаритмического амиодарона (Кордарон).
Существует также несколько препаратов, которые могут проявиться клинически, серологически и гистологически как аутоиммунный гепатит. Это представляет собой диагностическую проблему. Наиболее распространенные препараты, связанные с этой презентацией, включают клометацин, инфликсимаб, метилдопу, миноциклин и нитрофурантоин.
Очень часто лекарственное поражение печени может поначалу протекать вообще бессимптомно. И проявляться только повышением ферментов печени. Про интерпретацию повышенных ферментов печени будет отдельная глава, сейчас же подробнее поговорим о парацетамоле (ацетаминофен) и других конкретных препаратах.
Парацетамол
Самое популярное жаропонижающее и обезболивающее средство в мире. И САМОЕ БЕЗОПАСНОЕ!!! Да-да, с одним уточнением: в терапевтической дозе! Максимально допустимая доза парацетамола для взрослых – 4 грамма в день. Если есть факторы риска: употребление алкоголя, сочетание с приемом других гепатотоксичных лекарств (например, Метотрексат при ревматоидном артрите), другие заболевания печени (тот же неалкогольный стеатогепатоз), то безопасная доза снижается до 3 граммов в сутки (то есть три таблетки по 1 грамму). У больных с гепатитом С максимальная доза – 2 грамма в сутки.
Отравление парацетамолом – не случайность, а печальная статистика.
Особенно часто диагностируется у детей.
У детей максимально допустимая доза рассчитывается по весу: младенцы, дети и подростки – от 10 до 15 мг/кг каждые 4–6 часов по мере необходимости (не превышать 5 доз в течение 24 часов; максимальная суточная доза: 75 мг/кг/день не должна превышать 4000 мг/день). Вот только прошло по новостям, как в Бурятии мама бесконтрольно давала 2-летнему малышу парацетамол и того еле успели привезти в больницу с острым токсическим поражением печени. Теперь он ждет пересадки печени. Сухая статистика говорит, что смертность в таких случаях 30 %, и 50 % спасенных должны ждать пересадки печени – это их единственный шанс выжить и далее.
На самом деле описанный случай – не трагическая случайность, а скорее правило!
Отравления парацетамолом происходят с удручающей частотой!
Казалось бы, ну что сложного: посмотрел дозировку на упаковке – 500 или 1000 миллиграммов и принимаешь максимально либо 8, либо 4 таблетки в день.
Да, так бы и было, но! Парацетамол входит как основное действующее вещество в СОТНИ комбинированных препаратов: таблеток, сиропов и порошков.
Пенталгин, терафлю, максиколд, ибуклин, антигриппин, фервекс, триган, цитрамон, эффералган и проч., и проч., и проч. Конца этому перечислению нет.
Например, в США в 2010 году было выписано более 130 миллионов рецептов на препараты, содержащие парацетамол. И – внимание! – не менее 6 процентов таких рецептов превысили максимальную суточную дозу ацетаминофена (парацетамола) в 4000 мг. (Population prevalence of high dose paracetamol in dispensed paracetamol/opioid prescription combinations: an observational study. Clark R, Fisher JE, Sketris IS, Johnston GMBMC Clin Pharmacol. 2012;12:11. Epub 2012 Jun 18)
То есть жизнь 78 тысяч человек была поставлена американскими врачами под прямую угрозу!
Но это «цветочки». Все эти препараты во всем мире покупают в аптеках (а где-то и в супермаркетах) свободно, без рецепта!
Вы сами скажите: вы знали, что в перечисленных мною препаратах (мизерной названной мною части) содержится парацетамол?
Вот-вот… И те не знали, которые ждут пересадки печени…
Они принимали парацетамол, как и положено, – не более 4 таблеток и плюс порошок со вкусом лимона или малины плюс знакомый с детства цитрамон и еще таблеточку от боли в горле. Итого суммарная доза парацетамола, принятого по сути вслепую, может быть просто чудовищная!
Практический вывод: всегда (ВСЕГДА!) читайте состав жаропонижающего или обезболивающего препарата – там почти наверняка будет парацетамол! Чтобы избежать беды, подсчитывайте суммарную дозу.
Статины
Изначально предполагалось, что статины могут быть токсичны для печени. Неудивительно, ведь статины именно в ней и работают. Повышение ферментов печени – хорошо известный по всем руководствам и аннотациям сигнал тревоги при приеме статинов! (Оно встречается у 0,5–3 % людей, принимающих статины, особенно в первые месяцы приема). В жизни оказывается все не совсем так. Во-первых, какое повышение? Умеренно повышенные ферменты не являются основанием для отмены препарата. Во внимание должно приниматься 3-кратное превышение нормы. (Некоторые говорят о 10-кратном повышении!) Другое дело, что очень мало врачей осмелится продолжить давать статины больному даже с умеренным повышением ферментов печени, для этого надо быть уверенным в себе профессионалом! И знать, что с 2012 года даже проверять уровень печеночных ферментов при лечении статинами больше не надо, если нет никаких симптомов. Риск у таких пациентов практически такой же, как и общей популяции.
Многие спрашивают: так что же, давать статины людям с больной печенью (например, с инфекционным гепатитом) или нет? Это вопрос пациентов, врачи – те, кто знает про потенциально возможное побочное действие на печень, ничего не спрашивают, просто не дают. На самом деле давать и можно, и нужно. Не тем, конечно, у которых ферменты изначально, исходно значительно повышены, а тем, кто достаточно компенсирован. Препаратом выбора здесь будет Правастатин («Правокол»). Есть свежие работы, говорящие, что у больных гепатитом С статины, возможно, уменьшают риск развития рака печени! Вот так! У больных другими заболеваниями печени применение статинов также возможно, если ферменты печени даже незначительно повышены. Опять же это Правастатин (у него наименьший риск) в небольших дозах или при условии приема через день. Врач тут вам нужен хороший, чтобы взвесил риски, не падал в обморок при словах: «У меня больная печень, но я хочу принимать статины!», и грамотно и плотно вас опекал!
Статины имеют лечебный эффект и вне сердечно-сосудистой тематики. И опять-таки не очень известно почему. Их влияние обнаружено при статистической обработке большого клинического материала многочисленных исследований. Вот принимала эта группа больных статины, и смотрите: у них и рак встречается реже, чем в контрольной группе, и кости крепче… Прежде чем искать объяснения этим явлениям, начинают шерстить полученные данные: биостатистика – сложная наука, сначала надо удостовериться в их безошибочности. Были (и есть) обнадеживающие данные о роли статинов в предотвращении рака легких, кишечника и других. Теперь кто-то ищет этому рациональное объяснение, кто-то говорит о той самой ошибке в биостатистике. В любом случае, работы в этом направлении продолжаются.
У пациентов, принимающих статины, достоверно ниже риск и степень остеопороза – ослабления структуры кости, наблюдающееся в основном у женщин после менопаузы. Такая прибавка в арсенале укрепляющих кости препаратов особенно важна сегодня, когда до сих пор неясна роль гормональной замещающей терапии – чего в ней больше, вреда или пользы.
Исследования говорят о самостоятельном благотворном влиянии статинов на гипертонию и на функцию почек, улучшают течение сердечной недостаточности, предотвращают образование камней желчного пузыря.