шах, обернулись сокрушительной катастрофой. Испытания на животных приносят людям не пользу, а вред, особенно когда речь идет о предсказании эффективности таргетных методов терапии. В клинической практике доля успеха у моделей на основе ксенотрансплантатов оказалась чудовищно низкой – 5–7 %. Это относится и к действующим веществам, разработанным для таргетной терапии генетических мутаций вроде BRAF, EGFR, HER2 и некоторых других. И если в единичных случаях лекарства вроде бы работают и на людях, и в моделях in vitro, дело не в биологической схожести болезней, а в том, что эти лекарства оказывают общее цитотоксическое воздействие. В разгар шумихи вокруг работы Фолкмана врач Тимоти Джонсон сказал в интервью Boston Globe: “С моей профессиональной точки зрения, исследования рака у животных следует считать медицинским эквивалентом сплетен: у них примерно столько же шансов оказаться правдой, то есть подтвердить свою эффективность у людей. Случается, что сплетни оказываются правдой, но в большинстве случаев – нет… и сплетни причиняют много боли всем, кого они касаются, в данном случае – миллионам отчаявшихся онкологических пациентов во всем мире”. Он был прав.
Когда различные модели ксенотрансплантатов и in vitro провалились, фокус сместился к улучшению качества ракового семени, а не почвы, в которую его сажали. Ученые обратились от культур клеточных линий как основы для создания доклинической модели ксенотрансплантатов in vivo к пересадке животным свежих, только что полученных клеток человеческих опухолей – иногда даже в те же органы: раковые клетки человеческой поджелудочной железы в поджелудочную железу мыши. Такие ксенотрансплантаты, полученные от пациентов, служили “аватарами” конкретных больных и позволяли испытать действие разных лекарств на клетки именно их опухолей при росте у мышей. И снова Национальный институт рака вложил большие суммы в создание сотни ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, и передал их ученым для исследований.
Увы, этот прием не всегда работает. В одном случае лабораторная компания, проводившая исследования, сумела создать культуры опухолей только для половины из 1163 пациентов, обратившихся к ней за помощью. Исследователи в конце концов нашли только 92 человек, которые все-таки прошли лечение на основании тестирования на моделях ксенотрансплантатов, полученных от пациентов; правда, оказалось, что предсказания этой модели точны в 87 % случаев. Насколько такой подход реализуем практически, вопрос открытый: на то, чтобы вырастить опухоль у мыши и подготовить ее к соответствующей проверке несколькими препаратами, может уйти шесть недель, а иногда и больше.
Но при всем вышесказанном есть признаки того, что в целом метод ксенотрансплантатов, полученных от больных, не позволит делать точные предсказания – и это опять же связано с адаптацией имплантированной опухоли к новой среде. Чтобы понять, как меняется геном опухоли в результате нескольких раундов трансплантации у мышей, было изучено более тысячи ксенотрансплантатов, полученных от пациентов и соответствующих 24 типам рака. Имплантированные опухоли развивались иначе, чем родительские. Глиобластомы у людей получают дополнительные копии седьмой хромосомы, но в модели ксенотрансплантата дополнительная копия со временем утрачивалась. Национальный институт рака проверил 12 противораковых лекарств, которые уже успешно применялись для лечения людей, на мышах с ксенотрансплантатами 48 различных видов человеческого рака. В 63 % случаев лекарства не подействовали. Хуже того, согласно статье об этом исследовании в журнале Nature, исследователи из Национального института рака сделали вывод, что есть и такие химические соединения, которые могли бы лечить людей, но никогда не испытывались из-за ложной убежденности, что раз они не действуют на мышей с ксенотрансплантатами, то и людям не помогут. Но с моей точки зрения, даже если бы модели оправдывали наши надежды, фундаментальная проблема никуда не исчезла бы: существует очень мало эффективных противораковых лекарств, поэтому предсказания, полученные на таких моделях, указывали бы, каких лекарств следует избегать, а не что поможет больному. Не устаю подчеркивать: если ученые хотят разрабатывать лекарства от рака, им надо перестать создавать все новые и новые искусственные модели на мышах и культурах клеток. Этим ресурсам можно и нужно найти более рациональное применение.
Однако никто по своей воле не бросит любимый проект, даже если он ушел очень далеко от первоначальной цели, ведь главное – сохранить за собой гранты и власть. Для научной культуры характерен повторяющийся трехчастный цикл – вроде “киклоса”, цикла развития государства, о котором писали греки: демократия, аристократия, монархия и их вырожденные формы – охлократия, олигархия и тирания. Все начинается с совершенно разумного демократического уклада, но превращается в олигархию, когда всю территорию захватывает маленькая группа привилегированных лиц, которая контролирует институты и организации и распределяет льготы. Сдвиг от демократии к олигархии со временем порождает “наследственную аристократию”: новоиспеченные авторитеты с благословения своих научных наставников наследуют исключительную власть устанавливать правила, монополизируют распределение денег по грантам и награждают друг друга всеми привилегиями, которые может предоставить их поле. И будто всего этого мало, эти маленькие зарвавшиеся клики умудряются перевернуть с ног на голову все парадигмы на своей территории.
Недавно я познакомилась с молодым ученым, который явно придавал своей персоне столько весу, что вокруг него изгибался свет. Он провел в Колумбийском университете семинар, где описал модели на мышах, имеющих мутантный ген, который связывают с МДС. Кроме того, он предоставил данные о том, что лекарство, которое подавляет активность немутировавшего белка, лечит ту болезнь, которую ученый вызывал у мышей (она определенно не имела ничего общего с человеческим МДС). Когда я спросила его, почему он так уверен, что результаты лекарственной терапии, которые он показывает на мышах, чем-то ценны для людей, он только усмехнулся: “Увы, Азра, модели на мышах никуда не денутся”. Прошло уже два года. Не сомневаюсь, с тех пор он исцелил еще много мышей. И, не сомневаюсь, получил гранты на продолжение работы. Его коллега-исследователь из того же института недавно начал лекцию со слайда, на котором сопоставлялись кривые выживаемости у больных ОМЛ по десятилетиям с 1970 года до настоящего времени. График показал, в сущности, что улучшение равно нулю. Затем докладчик произнес слова, которые я слышу уже сорок лет: он рассказал, как собирается выяснить, какие сложные молекулярные механизмы действуют в клетках при ОМЛ, а затем придумать способ не убивать их, а модифицировать их поведение, чтобы они перестали быть злокачественными. В этом-то и беда. Как будто не было последних сорока лет. Новоиспеченные блестящие молодые ученые прибывают волнами и самоуверенно объявляют о своих планах превратить рак в хроническую болезнь, с которой пациенты будут жить и от которой не будут умирать. На каком основании? Безусловно, появились новые технологии, которых несколько десятков лет назад еще не было, – это действительность, а не фантазия, однако рак настолько сложен, что эти технологии перед ним бессильны. Думать иначе нереалистично: нельзя позволять надежде брать верх над опытом.
Клинические исследователи не покладая рук трудятся над организацией новых экспериментальных испытаний, ученые заботятся о заявках на очередные гранты, которые надо написать. Единственный способ разоблачить всю эту дикость – найти новый, более совершенный способ разрабатывать лекарства, улучшить положение дел не чуть-чуть, а принципиально: нужен квантовый скачок, и не один. Именно это требуется сегодня онкологии. Если бы мы до сих пор занимались усовершенствованием пишущей машинки, мы никогда не изобрели бы компьютер. Играть со старыми моделями лечения рака, ставить на них заплатки – способ разве что слегка улучшить ситуацию. Проблема рака нуждается в принципиально новом подходе. Нашей целью должно быть не увеличение продолжительности жизни на несколько недель с чуть более высоким качеством жизни. Нам надо метить выше. А общество должно видеть, как далеко мы как онкологи и исследователи ушли от первоначальных целей и во что это обходится пациенту.
Всем и каждому нужно остановиться и подумать, что он делает и зачем. Молодые ученые и все онкологи должны начать думать иначе, сомневаться в догмах, отвергать глубоко укоренившиеся архаические традиции, отказываться от уже существующих бессмысленных моделей исследований и смело внедрять новые технологии, чтобы изучать перспективные новые подходы к решению проблемы рака. Только новый образ мыслей и действий сдвинет парадигму и заставит практикующих врачей и исследователей отказаться от старых методов. Все ученые должны обратить внимание на технологические аспекты, возникающие не только в рамках их дисциплин, но и за их пределами, и разрабатывать более общую стратегию изучения рака во всей его сложности при помощи инклюзивных междисциплинарных подходов, а не опираться исключительно на редукционистские методы. Молодым ученым необходимо налаживать сотрудничество, учиться и работать вместе со специалистами из разных сфер, чтобы преодолевать сложные биологические и технологические препятствия. Традиционная стратегия лечения рака исчерпала свой потенциал несколько десятков лет назад. Британская общественная организация Dying for a Cure (“Умереть за лекарство”) сокрушается, что “при нынешних темпах прогресса, чтобы стать свидетелями увеличения продолжительности жизни на 20 лет для всех 200 видов рака, нам понадобится еще по меньшей мере 1778 лет!”
Для следующего квантового скачка нужно разработать фундаментально иные стратегии. Два первых шага на этом пути – переход от изучения животных к изучению людей и переход от погони за последней раковой клеткой к выявлению первой раковой клетки. Развивайте технологии, изобретайте, творите, сотрудничайте, наводите междисциплинарные мосты, задействуйте все свои интеллектуальные и эмоциональные ресурсы и постоянно напоминайте себе, что ваш первый и последний долг – служить онкологическим пациентам.