Звучит потрясающе. Дуновение будущего. Достойное занятие для модного врача. Но в целом этот механизм не работает. И вот почему. Проводились клинические исследования двух видов. Первый, так называемые зонтичные исследования, охватывает опухоли в одном и том же органе, но с разными генетическими мутациями, к которым можно подобрать разную таргетную терапию. Например, в одном случае рака легких есть мутация гена EGFR и лучшим лекарством для этого больного станет ингибитор EGFR, например “Эрлотиниб”, а у другого больного рак легких имеет мутацию гена HER2 и для него идеально подойдет “Герцептин”. Второй вид исследований – так называемые корзиночные исследования – направлен на одну и ту же мутацию в опухолях разных органов: идея в том, что таргетная терапия поможет, где бы опухоль ни была локализована. Например, больному раком поджелудочной железы с мутацией гена EGFR “Эрлотиниб” должен помочь так же хорошо, как и больному раком легких с той же мутацией. Разработано много программ лечения рака, учитывающих идеи персонализированной медицины, поскольку кажется, что это и есть верный подход.
Однако у этого метода есть несколько уязвимых мест. Во-первых, крайне редко бывает, чтобы за одним конкретным видом рака стоял один конкретный ген. Во-вторых, даже если выявить такую мутацию, лечить пациента, в сущности, нечем, поскольку эффективных, одобренных таргетных лекарственных препаратов не так уж много. В-третьих, когда удается найти соответствие генетической мутации и лекарства, нет гарантии, что удастся добиться реакции, более того, частота ответа на лечение составляет в лучшем случае 30 %. И наконец, если все пошло по плану и пациент даже ответил на таргетную терапию, все это дает не больше полугода жизни по сравнению с нетаргетными методами лечения. Такова фундаментальная проблема большинства подходов: лечение от рака либо не дает увеличения продолжительности жизни, либо польза сводится к неделям или нескольким месяцам ценой невероятных физических, финансовых и эмоциональных затрат.
Сколько тысяч опухолей придется секвенировать, чтобы найти этих редких больных? Какой ценой это будет достигнуто – и как мало принесет пользы? Винай Прасад в журнале Nature в 2016 году показал, что числа будут очень большими: программа по секвенированию в Онкологическом центре имени М. Д. Андерсона сумела подобрать таргетный препарат для выявленных мутаций лишь для 6,4 % из 26 000 пациентов. Испытания в Национальном институте рака, в которых участвовали 795 человек с рецидивами солидных опухолей и лимфом, позволили подобрать таргетную терапию только 2 % пациентов (на май 2016 года). Но и тогда, напоминает нам Прасад, “назначение терапии – не доказательство ее полезности”. На лекарства, назначенные на основании биологических маркеров, отвечает только треть больных, и средняя выживаемость без прогрессирования составляет меньше шести месяцев. По оценке Прасада, персонализированная онкология поможет лишь 1,5 % больных вроде участников испытаний под эгидой Национального института рака.
В 2018 году на конференции Американской ассоциации исследований рака Дэвид Хайман из Мемориального онкологического центра имени Слоуна и Кеттеринга представил данные об опухолях более 25 000 пациентов. Пятнадцать процентов этих пациентов получили терапию препаратом, одобренным Управлением по контролю качества продуктов и лекарств, а десять процентов – лекарством, проходящим клинические испытания. Похожие пропорции Прасад нашел в ходе своего последнего анализа: 15 % из 610 000 больных метастатическим раком в Америке оказались подходящими кандидатами на лечение препаратом, основанным на изучении генома и одобренным Управлением по контролю качества продуктов и лекарств. Но это лечение, скорее всего, поможет лишь 6,6 % из них. Подобные же результаты были получены в ходе одного исследования в Европе. С 2009 по 2013 год Европейское агентство лекарственных средств одобрило применение 48 противораковых препаратов по 68 показаниям. Улучшение выживаемости наблюдалось лишь для 27 из этих показаний, то есть у 38 %, причем в среднем всего на 2,7 месяца.
Когда я высказываю сомнения в практичности проведения подобных исследований, обходящихся в сотни миллионов долларов, на это мне сплошь и рядом возмущенно отвечают: “Знаете, Азра, эти 6,6 % больных были очень рады, что прожили лишние пять-шесть месяцев”. Время – это, конечно, важно, но ведь мы говорим о средних показателях, поэтому нельзя забывать, что половина больных получит меньше среднего. И что мы скажем о токсических эффектах, наблюдавшихся у 93,4 % тех, кто не получил от лечения ровно никакой пользы? И обо всех ресурсах, впустую потраченных на секвенирование тысяч опухолей?
Возьмем, к примеру, последнее приобретение в области персонализированной онкологии. В ноябре 2018 года Управление по контролю качества продуктов и лекарств одобрило препарат “Ларотректиниб” (Larotrectinib) для лечения солидных опухолей у взрослых и детей при экспрессии гена рецептора нейротрофической тирозинкиназы 1-го типа. Испытания этой маленькой молекулы, приведшие к одобрению лекарства, охватили всего 55 пациентов, из которых у 22 % наблюдался полный ответ на лечение, а у 53 % – частичный. Надолго ли хватило этого ответа? На шесть месяцев у двух третей пациентов и на год у 40 %. Только в ходе исследований ушли тысячи долларов на каждого пациента, поскольку нужно было выявить очень редкие случаи. Лечение, скорее всего, обойдется в сотни тысяч долларов. Для двух дюжин пациентов, которые благодаря лечению получили лишний год жизни и даже больше, одобрение лекарства – новость просто фантастическая. Но нельзя забывать, насколько это мало по сравнению с 1 735 350 новыми случаями рака, которые будут выявлены в США, и с 609 640 смертями от этой болезни. Явно не самый рентабельный путь к прогрессу, однако все случаи, когда такие лекарства получают одобрение, объявляются новой вехой, коренным переломом, сдвигом парадигмы. С моей точки зрения, эти редкие случаи все равно были бы выявлены при рутинном составлении генетического профиля, если бы мы переключились с геномных технологий на раннее распознавание. Когда Управление по контролю качества продуктов и лекарств одобрило “Ларотректиниб”, это следовало считать не победой, а толчком к поиску лучших стратегий, которые помогут в большинстве случаев.
Персонализированная онкология в конечном итоге оказывается бесполезной, поскольку не учитывает эволюционную природу рака. Как заметил Феодосий Добржанский: “В биологии все имеет смысл только с точки зрения эволюции”. В 1837 году Чарльз Дарвин набросал в записной книжке дерево с расходящимися во все стороны ветвями – схему эволюции видов от общего предка. Сегодня графическая схема рака со всем его генетическим разнообразием и множеством конкурирующих субпопуляций раковых клеток, происходящих от первичной опухоли, прекрасно накладывается на дарвиновское древо эволюции. Онкологам потребовалось много времени, чтобы понять это, поскольку с самого начала среди исследователей возник удивительный раскол. В семидесятые, когда молекулярная биология стала самостоятельной дисциплиной, ученые решили, что сейчас быстро разгадают тайну рака. Редукционисты, поставившие себе цель изучать происходящее в клетке на молекулярно-генетическом уровне, преисполнились самоуверенности и оттеснили в сторону плюралистов, рассматривавших поведение опухолей как целого. Найти общий язык этим группам удавалось крайне редко.
Так что неудивительно, что пророческая идея Питера Ноуэлла, который утверждал, что рак – эволюционирующая сущность со всеми вытекающими последствиями для терапии (идея, которая и сейчас кажется воистину революционной), осталась без внимания в 1976 году, когда была впервые обнародована. К счастью, мой муж Харви был исключением. Он сразу осознал всю гениальность парадигмы Ноуэлла и предложил мне сделать доклад об этой статье. На еженедельных семинарах в лаборатории Харви был беспощаден, он был готов растерзать в клочки за малейшую ошибку. Он высоко ценил внимание к деталям, так что целый доклад мог пойти насмарку из-за малейшей оплошности. Мне пришлось досконально изучить статью и прочитать все сопутствующие материалы, чтобы изложить идеи Ноуэлла ясно и непротиворечиво. Так одна-единственная статья помогла мне выработать в самом начале карьеры совершенно иной подход к раку. Рискну испытать терпение читателей, не привыкших к узкоспециальному, насыщенному, телеграфному стилю научных статей: я все же считаю нужным привести краткое, на 140 слов, резюме классической статьи Ноуэлла “Клональная эволюция популяций опухолевых клеток” (The Clonal Evolution of Tumor Cell Populations).
В статье высказывается предположение, что большинство новообразований возникают из единственной клетки-прародительницы, а прогресс опухолей – результат приобретенной генетической изменчивости в пределах первоначального клона, которая обеспечивает последовательный отбор более агрессивных сублиний. Представляется, что популяции опухолевых клеток генетически более нестабильны, чем нормальные клетки, вероятно, из-за активации в новообразовании специфических генных локусов, постоянного присутствия канцерогена и даже недостаточности питательных веществ внутри опухоли. Приобретенная генетическая нестабильность и связанный с ней процесс отбора, легко распознаваемый цитогенетически, приводит к тому, что развитие человеческих злокачественных новообразований идет сугубо индивидуально и с кариотипической, и с биологической точки зрения. Следовательно, рак у конкретного больного, вероятно, требует специфической, индивидуальной терапии, но даже и этому может воспрепятствовать возникновение генетически вариантной сублинии, устойчивой к терапии. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять и научиться контролировать эволюционный процесс в опухолях раньше, чем он достигнет поздних стадий, наблюдаемых, как правило, при клинической картине рака.
Это было больше сорока лет назад. Сегодня справедливость каждого слова Ноуэлла подтверждает составление профилей мутаций в сотнях отдельных опухолей в сочетании с тем, что за это время мы, как ни удивительно, так и не сумели разработать сколько-нибудь осмысленные методы лечения рака. Проще говоря, опухоли тоже эволюционируют в соответствии с дарвиновским законом ес