тественного отбора. Рак начинается в виде одной клетки с одной или несколькими генетическими мутациями, в результате которых она перестает подчиняться сигналам, контролирующим рост. Когда клетка начинает бесконтрольно делиться, ее дочери накапливают новые мутации, что порождает множество ветвей, отходящих от древа. Каждая ветвь клеток несет драйверную мутацию клетки-основательницы и новые мутации-пассажиры, поэтому приобретает новые метаболические и физиологические свойства. Клетки, чей генотип соответствует микроокружению, приобретают преимущества для роста и размножения, и их популяция в результате отбора увеличивается. Остальные молча ждут своей очереди. У каждого пациента не один рак, а множество.
Внутри каждого рака содержится бесчисленное множество других раков. Поскольку химиотерапия не может убить все раковые клетки до единой, оставшиеся клетки проходят естественный отбор, приспосабливаются и растут дальше. Именно поэтому даже самые удачные таргетные препараты обречены на провал: они убивают только клетки с особыми характеристиками, восприимчивые к лечению, и таким образом способствуют естественному отбору других клеток, обладающих биологическим разнообразием.
Каждый рак уникален, но все же есть несколько общих принципов. Во-первых, злокачественный процесс практически у всех известных видов рака начинается с одной клетки. В ключевых генах, ответственных за рост, деление и смерть клеток, накапливаются мутации, что в конце концов порождает клетку, имеющую преимущества для роста и размножения. Эта клетка быстро делится и порождает свои клоны. Все ее дочерние клетки обладают теми же основополагающими генетическими мутациями, но вдобавок к ним у некоторых дочерних клеток появляются дополнительные мутации, отчего их биологические характеристики отличаются от клетки-родительницы. Формирование подобных субклонов в опухоли происходит постоянно, но обычно одновременно доминируют несколько клонов, а остальные остаются на обочине и ждут следующего призыва. Разумеется, злокачественные клетки еще и покидают свои естественные места обитания и мигрируют, образуя метастазы. Присутствие огромного множества биологически разнообразных дочерних клеток с дополнительными мутациями, хромосомными изменениями, измененными потребностями в питательных веществах и метаболизмом – вот причина, по которой даже лучшие методы таргетной терапии приносят лишь мимолетную пользу. Терапия, к которой чувствителен один клон, приводит к отбору упорных, устойчивых субклонов и к повышению инвазивности болезни. Биологически новый рак приводит к совершенно иной естественной истории, новым законам роста, деления и дифференциации, новообретенному инвазивному потенциалу и непредсказуемой чувствительности к разным видам терапии. Эта страшная внезапная трансформация болезни – спектакль, который мы смотрим сквозь призму клинических проявлений: изменений в анализе крови, паранеопластических синдромов, иммунных реакций. Мы как врачи-клиницисты раз за разом становимся свидетелями этого повторяющегося калейдоскопического танца разношерстных популяций раковых клеток, которые разрастаются из других популяций, – и все это в реальном времени in vivo.
Конкурирующие группы клеток по очереди растут и сокращаются, меняются местами, строят соты, делятся, затихают и снова пробуждаются в результате новообретенных ошибок копирования в закручивающихся и самовоспроизводящихся цепочках ДНК, ищут тихую гавань в незаселенных местах, заключают союзы с соседями-коллаборационистами в нишах костного мозга и уютных уголках разных органов с благоприятной средой. Иногда лейкоз на фоне МДС разгорается с такой бешеной силой, что нам остается лишь наблюдать головокружительный обвал в хаос – мы беспомощно цепенеем под натиском такого безудержного анархизма.
Важнейшую роль в отборе и продвижении клонов играет микроокружение опухолей. Свойства почвы в разных областях организма разные. При изучении рака яичников – опухоли, которая распространяется путем непосредственной физической инвазии в брюшной полости, а не по кровотоку или лимфатической системе, – исследователи обнаружили, что рост и процветание разных подмножеств раковых клеток зависят от места. Свойства микроокружения в тех или иных органах благоприятствовали развитию определенных клонов в ущерб другим. Одно семя – одна почва; стоит свойствам семени измениться в результате мутации, и ему придется искать себе новый дом. Это важная причина, по которой доклинические платформы испытаний противораковых средств с задействованием линий клеток и ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, очевидно, так и будут несостоятельными как модели для разработки лекарств: в них отсутствует микроокружение in vivo.
…Всего больней,
По-моему, неискреннюю слушать речь.
Ключ к успеху в жизни – умение строить отношения. Ключ к отношениям – доверие. Ключ к доверию – умение признать, как все есть на самом деле, сформулировать простую и ясную истину. Беда онкологии, как и жизни в целом, состоит в том, что истина редко бывает ясной и никогда – простой.
Вспоминается исторический случай, о котором я читала еще подростком в Карачи и не забываю до сих пор. Речь о Мухаммаде Али Джинне, основателе Пакистана. В начале сороковых годов он был в Индии и выступал перед толпой примерно в десять тысяч человек на митинге в Агре – это было за много лет до того, как Индийский субконтинент разделился на Индию и Пакистан. В этой толпе тысяч пять имели какое-то представление об английском языке, а хорошо понимала его только элита, человек пятьдесят. А господин Джинна в прошлом был адвокатом в Линкольнс-Инн в Лондоне и сорок минут говорил на рафинированном английском с британским акцентом – и лишь в последние пять минут обратился к простым людям на ломаной смеси урду, хинди и английского. Как ни поразительно, толпа зачарованно слушала его, хотя не понимала ни слова. Когда потом очевидцев спрашивали, чем покорила их речь, один из них ответил: “Знаете, я и правда не понял ничего, что господин Джинна сказал по-английски, но верил всей душой, что все это говорится ради моего блага и безопасности”.
Оправданно ли было слепое доверие этого человека? Доверие – не просто способ подсластить пилюлю: без него невозможно жить, его нечем заменить, оно в основе всего. И готовность слепо доверять – это наивно, такая вера часто наталкивается на обман. Однако, если человек доказал, что ему можно всецело доверять, слепое доверие может быть оправданным. Доверие этого слушателя было основано на разумной эмпирической оценке прежних действий господина Джинны, на его профессионализме, надежности, честности и многократных проявлениях доброжелательности и сочувствия к простому человеку. Доверие – не незыблемая сущность, его нужно непрерывно завоевывать.
Пациенты имеют право доверять своим врачам точно так же, как люди доверяли господину Джинне за его последовательность. Но заслуживаем ли мы такого доверия?
В 1986 году я ненадолго ездила в Пакистан. На семейном обеде одна из наших пожилых родственниц, радуясь, что видит меня после стольких лет, задала интересный вопрос:
– Мне все равно, сколько у врача ученых степеней; даже если врач умеет лечить рак, но не обладает репутацией шифа, я его за километр обойду. Скажи мне, даровало ли тебе небо шифа?
Шифа – это слово на урду, которое можно приблизительно перевести как “целительная сила”. Это синоним слепого доверия врачу – несокрушимая, но ни на чем не основанная уверенность, что даже при самой опасной болезни, а особенно в случаях, когда классических медицинских познаний не хватает, только этот врач обладает мудростью, позволяющей сохранять чуткость, заботливость и сострадание и всегда и во всем отстаивать интересы больного.
Леди Н. считала, что я обладаю шифа. Она говорила, как верит в меня, по меньшей мере полдесятка раз за каждый клинический визит. Она доверяла мне свою жизнь. А я, как одержимая, подсчитываю про себя, сколько раз я предала ее, эту запуганную, доверчивую, беззащитную женщину, когда она сидела передо мной в кабинете и недуг атаковал ее разум и тело изнутри и снаружи – а она отчаянно стремилась прожить столько, сколько я не могла ей обеспечить никакими силами: это было просто не в моей власти. Мы с леди Н. обе понимали, что у нее смертельная болезнь и ей вот-вот предстоит погрузиться в безумную круговерть вопросов, связанных с концом жизни, – это лишь дело времени. Было ясно, что мне нечего ей предложить – никакого лечения, никакой волшебной таблетки, которая отменит надвигающийся лейкоз, и каждый раз, когда она намекала на свое доверие к моей силе шифа, я мягко напоминала ей, чего надо ожидать. Она смеялась надо мной, она беззаботно отмахивалась от моих слов, меняла тему, а иногда сердилась и уходила, хлопнув дверью. Я заговорила о том, чтобы задействовать бригаду паллиативной помощи, но леди Н. и слышать о таком не желала. Может быть, обратиться к психиатру?
– Я почти всю жизнь на антидепрессантах. Мама решила, что у меня гиперактивность, когда мне было два года! Хватит с меня таблеток, спасибочки!
Леди Н. наотрез отказывалась мириться с тем, что ей может настать конец. Она требовала, чтобы я лечила ее рак, но не ее разум, была готова стать подопытным кроликом в любом эксперименте, какой только я ни выдумаю.
В ее случае все выходило из-под контроля с устрашающей скоростью. Не прошло и нескольких дней, как она попала в больницу с высокой температурой. Рано утром я сидела у ее постели, поскольку ей было трудно дышать. Мы остались одни – вокруг койки леди Н. не было ни обычной толпы медсестер, ни коллег-онкологов, ни студентов-медиков, которые вытягивали шеи, чтобы уловить обрывки нашего разговора. Как ни странно, уединение словно бы разобщило нас, общение стало формальным, в нем появилась нехарактерная для нас учтивость, возникающая, когда надо говорить о том, чего не выразишь словами.