Сколько еще Омаров, сколько еще Андреев придется принести в жертву?
Что потребовалось бы, чтобы вылечить Харви? Многие виды рака можно излечить хирургией, химиотерапией, облучением и пересадкой стволовых клеток. Перечень излечимых видов рака за последние годы почти не изменился. Большинство достижений в лечении рака лишь количественные, а не качественные, и в основном они связаны с жестким отбором пациентов, которым с большей вероятностью подойдет тот или иной метод. Что же касается видов рака, устойчивых к такому лечению, за последние пятьдесят лет особого прогресса мы не достигли. Таргетная терапия и индивидуальные подходы прецизионной медицины помогают лишь небольшой доле больных, увеличивая продолжительность их жизни на несколько месяцев ценой колоссальных физических и финансовых затрат. Иммунотерапию во всевозможных формах испытывают с 1910 года, и она иногда помогает некоторым подгруппам больных.
Я уже писала, что корень зла отчасти в опоре на ненадежные платформы доклинических испытаний и на модели на животных при доклинических исследованиях. Я не против применения моделей на животных в нашей области. В биологических исследованиях эти же самые модели обеспечили большой прогресс в понимании молекулярных механизмов рака. Этих успехов удалось достичь во многом благодаря тщательным исследованиям клеточных культур и применению моделей на животных – дрозофилах, рыбках данио-рерио, червях, грызунах и человекообразных обезьянах. Но в качестве доклинических платформ для разработки лекарств все это не годится. Если мы продолжим двигаться в прежнем направлении и расходовать драгоценные ресурсы на улучшение все тех же моделей, на практическое решение проблемы рака у нас уйдет еще лет пятьсот.
Достаточно хотя бы сопоставить этот мнимый золотой научный стандарт воспроизводимой модели на животных с общеизвестным фактом, что рак у каждого пациента – уникальное заболевание и что у отдельно взятого пациента уникальны даже клетки, обсеменившие разные органы. Когда злокачественная клетка делится надвое, она порождает дочерние клетки как с такими же, так и с радикально иными свойствами, поскольку в процессе репликации ДНК постоянно возникают новые ошибки копирования. Даже если у двух раковых клеток тождественная генетика, их поведение, совсем как у однояйцевых близнецов, может быть разным в зависимости от экспрессии или молчания генов под воздействием тысячи факторов, в число которых входит и микроокружение, где эти клетки найдут себе место, и доступный для них кровоток, и местная реакция иммунных клеток. В результате возникает широчайший диапазон опухолевых клеток, уникальных в зависимости от места, где возникли метастазы. Помножьте это многообразие на иммунный ответ хозяина на каждый новый клон – и получите сложнейшую, запутанную, непостижимую картину, которая к тому же непрерывно меняется.
Рак – далеко не единственная сложная болезнь. Джон Коэн в статье для Science писал о неудачных попытках лечить ВИЧ-инфекцию у людей противовоспалительными антителами: этот метод оказался неэффективным, хотя до этого ученым удалось продемонстрировать случаи исцеления у обезьян, преднамеренно зараженных обезьяньей формой вируса СПИДа. Провалилась и попытка независимой рабочей группы повторить результат у других подопытных больных приматов. Глава Национального института аллергических и инфекционных болезней и соавтор исследования приходит к выводу, что результаты первых опытов на обезьянах, “вероятно, были счастливой случайностью”. Такая необычная прямота, безусловно, похвальна, однако у меня возникают сомнения в дальнейших действиях. Какие шаги были предприняты соответствующими управлениями, чтобы пресечь подобные исследования на животных, раз они приводят к непредсказуемым случайностям? Почему мы по-прежнему вкладываем сотни миллионов долларов в исследования на животных, тешась надеждой, будто очередной подобный эксперимент натолкнет нас на действенные клинические методы лечения людей? Почему мы как общество не требуем, чтобы перед нами более прозрачно отчитывались о распределении наших ресурсов? Кому это выгодно и почему? Уж точно не пациентам.
Конечная цель всех исследований рака – найти более удачные методы лечения, однако для изучения опухолей у людей мы избираем на диво неподходящие средства, и особенно это касается платформ испытаний медикаментов. Мы берем несколько раковых клеток из крошечной пробы опухолевой ткани, помещаем их в чашку Петри или вводим мышам и после этого ожидаем, что они воспроизведут широчайшее многообразие, которое мы наблюдаем у популяции злокачественных клеток in vivo с их эволюцией, экспансией, изменчивостью, атаками и отступлениями, возрождением и преображением. То, что при этом вырастет, нельзя считать отражением даже изначальной крошечной пробы, поскольку при извлечении из нормальной среды обитания клетки приспосабливаются к новой среде, а следовательно, меняют свойства. Мягко говоря, у нас достаточно данных, свидетельствующих о том, что клетки, растущие in vitro, больше похожи друг на друга, чем клетки первоначальной ткани, из которой их извлекли, – печени, легких, поджелудочной железы. У них налицо единообразный “транскриптомный сдвиг”: во всех клеточных культурах экспрессия в большинстве случаев наблюдается лишь у тех генов, которые нужны для выживания ex vivo. Как могут ученые, столь тщательно выверяющие каждый свой шаг, попросту закрывать глаза на такие фундаментальные ошибки?
Каков же выход? Первым делом нужно спуститься с горних вершин и смиренно признать: рак – проблема настолько сложная, что нечего и думать решать ее при помощи редукционистских доклинических платформ испытаний, которые мы придумали, чтобы разрабатывать методы лечения. За последние пятьдесят лет почти ничего не произошло – и не произойдет и в ближайшие полвека, если мы продолжим настаивать на все тех же старых методах. Есть лишь один быстрый, дешевый, а главное, повсеместно применимый и человечный способ решить проблему рака: переключиться с разработки терапии последних стадий болезни и сосредоточиться на диагностике рака в самом начале и научных методах предотвращения его развития. Хватит гоняться за последней клеткой – надо научиться распознавать следы первой.
К моменту постановки диагноза кубический сантиметр опухоли содержит приблизительно три миллиарда клеток. Это очень много клеток, их все уже не уничтожить, а надо. В кубическом миллиметре опухоли три миллиона злокачественных клеток, а в кубике со стороной 0,1 миллиметра – три тысячи. Будущее – за развитием технологий, позволяющих зарегистрировать появление даже единичных раковых клеток по их характерным следам. Что же это за следы?
Наука распознавания суррогатных маркеров пока еще в колыбели. Раковые клетки быстро отмирают, распространяя при этом красноречивые биологические маркеры. Следы рака в виде фрагментов ДНК, РНК и белков можно найти в капле крови, в воздухе, который мы выдыхаем. Или через регистрацию изменений магнитных полей, вызванных присутствием крайне немногочисленных раковых клеток, или при помощи антител, которые связывают и выявляют фемтомоли белков (миллиардные доли миллионной доли моля, то есть микроскопические доли грамма). Пока что главная проблема рака – в чем мы неоднократно убеждались – это его коварная молчаливая природа. Порой опухоль успевает заместить собой значительную часть органа, в котором растет, прежде чем появятся какие бы то ни было симптомы. Именно так все было в случае Сукету Мехты, Омара и Андрея. Сукету повезло – рак легких у него случайно нашли вовремя, но у остальных двоих к моменту постановки диагноза игра была уже проиграна. Я много лет работала со смертельными случаями ОМЛ, пока не поняла, что гоняться за таким беспринципным врагом попросту безнадежная затея, и не переключилась на раннюю диагностику. С этой целью я тридцать лет изучала предлейкозы, но, поскольку МДС подчас убивает так же жестоко, как и ОМЛ, даже не успев перейти в злокачественную фазу, я еще и старалась проводить скрининговые исследования среди обычных, условно здоровых испытуемых в поисках первых признаков МДС, ОМЛ и рака в целом.
Попытки ранней диагностики рака – в сущности, ровесницы объявления войны против рака как таковой. Увы, обычные скрининговые программы в масштабах популяции стоят астрономических денег, а ожидаемого сказочного успеха не приносят. Более того, предположение, что раннее распознавание и немедленное лечение приведут к увеличению количества вылечившихся, также не нашло однозначного подтверждения – с этим подходом связано множество поучительных историй.
Во-первых, скрининг зачастую приводит к гипердиагностике и ненужному лечению, а это вредно пациентам и увеличивает финансовую нагрузку на здравоохранение. Рак начинается с одной клетки, однако, если учесть диапазон скорости роста, иногда до первых клинических проявлений проходят десятилетия: одно исследование показывает, что путь к раку молочной железы начинается еще в утробе матери. Раз жизненный цикл некоторых распространенных видов опухолей растянут на десятилетия, мысль, что единственный способ лечения – это найти опухоль на каком-то этапе ее естественной истории и срочно уничтожить, явно ошибочна. Поэтому неудивительно, что многие случаи рака, выявленные при ранней диагностике (скажем, обнаруженные при сканировании или по анализам на опухолеспецифические антигены), – это несмертельные его разновидности, которые поддались бы лечению и на более поздней стадии, когда у них появились бы клинические симптомы.
Что же касается рано выявленных случаев агрессивного рака, тут картина отнюдь не радужная: в большинстве из них рак все равно успевает дать метастазы, поэтому ранняя диагностика лишается смысла. Например, при раке груди раннее выявление опухолей с благополучными молекулярными признаками не играет никакой роли, поскольку такие опухоли растут настолько медленно, что никак не заявят о себе на протяжении жизни пациентки, а даже если и начнут прогрессировать до стадии клинических проявлений, их можно будет вылечить доступными стандартными методами. Раннее выявление более агрессивных видов рака груди тоже не играет роли, поскольку к тому моменту, как опухоль становится видна на маммограмме, она уже успевает дать метастазы и стать неизлечимой. Обзор множества масштабных исследований на уровне популяции в нескольких европейских странах, где изучалась роль маммографии как скринингового инструмента, привел, как пишут Ф. Отье и М. Боньоль, к неутешительным выводам: “Эпидемиологические данные указывают на пренебрежимо малый вклад маммографического скрининга в снижение смертности от рака молочной железы. Более того, чем эффективнее методы лечения, тем менее благоприятен баланс вреда и пользы от маммографии. Необходимы новые эффективные методы скрининга молочной железы, а также исследования в области скрининговых стратегий по группам риска”. Специальная комиссия по профилактике заболеваний в США рекомендует скрининговую маммографию раз в два года для всех женщин от 50 до 74 лет, однако на сегодня недостаточно данных, чтобы оценить пользу и вред скрининговой маммографии в других возрастных группах.