31.
В письме ученому, который интересовался причинами заболеваний, он назвал клетку центром патологического процесса. “Каждая болезнь зависит от изменения большего или меньшего числа клеточных единиц в живом теле, любое патологическое нарушение, любое терапевтическое действие находят окончательное объяснение только тогда, когда удается определить ответственные за них специфические живые клеточные элементы”32.
Эти два абзаца – первый, в котором клетка определяется в качестве единицы жизни и физиологии, и второй, где она называется единичным локусом болезни, – закреплены на доске в моем кабинете. Я неизбежно возвращаюсь к ним, когда размышляю о клеточной биологии, клеточной терапии и о создании новых людей из клеток. Они же парным музыкальным рефреном проходят через всю эту книгу.
Зимой 2002 года я наблюдал один из самых сложных медицинских случаев в моей практике; это было в Массачусетском госпитале Бостона, где я три года проработал врачом. Молодой человек – назовем его М. К. – лет двадцати трех страдал от длительной тяжелой пневмонии, устойчивой к действию антибиотиков33. Бледный и истощенный, он лежал, свернувшись клубочком под простынями, мокрый от приступов жара, которые начинались и заканчивались без какой-либо видимой закономерности. Его родители (как мне стало известно, американцы итальянского происхождения, приходившиеся друг другу троюродными братом и сестрой) сидели у его постели с полубессознательным и отрешенным выражением лица. Тело молодого человека было настолько измучено хронической инфекцией, что на вид ему можно было дать двенадцать или тринадцать лет. Молодые ординаторы и медсестры не могли найти на его руках вены, чтобы ввести иглу капельницы, и когда я устанавливал ему в яремную вену катетер крупного диаметра, чтобы вводить антибиотики и растворы, у меня было ощущение, что игла прокалывает высохший пергамент. Кожа походила на прозрачную бумагу, которая едва не трескалась, когда я к ней прикасался.
У М. К. был диагностирован особый вариант тяжелого комбинированного иммунодефицита34, при котором нарушается функция как В-клеток (лейкоцитов, производящих антитела), так и Т-клеток (которые убивают зараженные микробами клетки и помогают вызвать иммунный ответ). В его крови разрастался целый гротескный “ботанический сад” микробов: Streptococcus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, различные виды грибов и бактерий, названия которых я даже не мог произнести. Его тело словно превратилось в живую чашку Петри для микробов.
Но в диагнозе были странности. В ходе анализов выяснилось, что количество В-клеток в крови у М. К. было ниже нормы, но не опасно низким. То же самое касалось уровня антител – пехотинцев иммунной системы в войне с болезнью. Магнитно-резонансная и компьютерная томография не выявили новообразований, которые могли бы указывать на течение злокачественного заболевания. Были назначены дополнительные анализы крови. На протяжении всего этого тяжелого времени мать М. К. оставалась рядом с ним. Молчаливая, с покрасневшими глазами, она дремала на койке и каждую ночь укладывала сына спать, положив его голову себе на колени. От чего же этот молодой человек так страдал?
Мы явно упускали какую-то клеточную дисфункцию. Однажды ледяным ноябрьским вечером в Бостоне я сидел за своим рабочим столом. Улицы были завалены снегом, и ехать на машине домой было рискованно из-за заносов – я выкинул эту мысль из головы. Нам нужно было произвести некое систематическое “вскрытие” клеточной патологии, аналогичное анатомическому, – составить клеточный атлас тела пациента. Я открыл сборник лекций Вирхова и вновь прочел несколько строчек: “Каждое животное является суммой жизненных единиц… так называемый индивидуум всегда представляет собой организованную общность частей”. Каждая клетка, продолжал он, “имеет собственное назначение, даже если получает стимулы от других частей”35.
“Организованная общность частей”. Каждая клетка… получает стимулы от других клеток. Вообразите клеточную сеть (социальную сеть), в которой один узел портит всю сеть. Вообразите обычную рыбацкую сеть с прорехой в важном месте. Вы можете найти случайную деформацию в углу рыбацкой сети и прийти к заключению, что в этом и кроется источник проблемы. Но вы пропустите настоящий источник – эпицентр – всей загадки. Вы будете смотреть на периферию, тогда как на деле не работает центр.
На следующей неделе патологоанатомы взяли образцы крови и костного мозга пациента в лабораторию и начали выделять подгруппы клеток, одну за другой, как будто выполняли хирургическое препарирование, “анализ по Вирхову”, как я бы это назвал. “Не обращайте внимания на В-клетки, – убеждал я их. – Прочешите кровь, клетку за клеткой, и найдите центр деформации сети”. Нейтрофилы, путешествующие через кровь и органы в поисках микробов, были в норме, как и макрофаги – еще одна группа белых клеток крови с аналогичной функцией[25]. Но когда мы начали считать и анализировать Т-клетки, ответ стал очевиден: их было слишком мало, и они были незрелыми и фактически нефункциональными. По крайней мере, мы нашли центр разорванной сети.
Аномалии всех других клеток и отсутствие иммунитета были лишь симптомами нарушения функции Т-клеток: коллапс Т-клеток каскадом отразился на всей иммунной системе, разрушив всю сеть. У этого молодого человека не было того варианта тяжелого комбинированного иммунодефицита, который у него диагностировали изначально. Это было похоже на вышедшую из-под контроля машину Руба Голдберга[26]: проблема Т-клеток стала проблемой В-клеток и дальше по каскаду привела к полному коллапсу всей иммунной системы.
В последующие недели мы пытались восстановить иммунитет М. К. путем пересадки костного мозга. Мы полагали, что после пересадки нового костного мозга сможем ввести ему функциональные донорские Т-клетки для восстановления иммунитета. Он выдержал пересадку. Клетки костного мозга росли, и иммунитет восстанавливался. Инфекция отступила, и он начал прибавлять в весе. Нормальное функционирование клеток восстановило нормальное функционирование организма. Пять лет спустя его организм все еще справлялся с инфекционными заболеваниями, его иммунная функция восстановилась, а В- и Т-клетки вновь общались между собой.
Каждый раз, когда я вспоминаю о случае М. К. и его больничной палате (о его отце, который по снегу добирался до бостонского района Норд-Энд, чтобы привезти сыну его любимые мясные фрикадельки и обнаружить их потом нетронутыми у кровати, и об удивленных и сбитых с толку докторах с блокнотами, испещренными многочисленными знаками вопроса), я также думаю о Рудольфе Вирхове и его “новой” теории патологии. Недостаточно найти очаг болезни в каком-то органе, нужно понять, какие клетки органа отвечают за болезнь. Нарушение иммунитета может быть связано с проблемой В-клеток, с дисфункцией Т-кле-ток или со сбоем в функционировании любого другого из десятков типов клеток иммунной системы. Например, иммунная недостаточность при СПИДе объясняется тем, что вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) убивает конкретную подгруппу клеток (CD4 Т-клетки), ответственных за координацию иммунного ответа. Другие варианты иммунодефицита возникают из-за неспособности В-клеток производить антитела. Внешние проявления болезни в этих случаях могут быть сходными, так что постановка диагноза и лечение невозможны без установления истинной причины. А для установления причины нужно провести “вскрытие” органа для выявления состава и функции его элементов – клеток. Поскольку, как ежедневно напоминает мне Вирхов, “любое патологическое нарушение, любое терапевтическое действие находят окончательное объяснение только тогда, когда удается определить ответственные за них специфические живые клеточные элементы”.
Чтобы локализовать центр нормальной физиологии или болезни, нужно в первую очередь проанализировать клетки.
Патогенная клетка. Микробы, инфекции и революция антибиотиков
Микробы, как отшельники, должны заботиться только о собственном пропитании; координация или кооперация с другими не являются обязательными, хотя некоторые микробы иногда объединяют свои силы. Напротив, клетки многоклеточных организмов – от четырех клеток некоторых водорослей до тридцати семи триллионов клеток человека – отказываются от независимости, чтобы тесно объединяться; они приобретают специализированные функции и ограничивают собственное воспроизводство для общего блага, размножаясь лишь в такой степени, чтобы выполнять свою функцию. Если они восстают, может возникнуть рак1.
Рудольф Вирхов был не единственным ученым, который в 1850-е годы понял роль клеток в развитии патологии. “Живые анималькули”, обнаруженные под микроскопом Антони ван Левенгуком примерно на два столетия раньше, являлись, вероятно, независимыми одноклеточными живыми существами – микробами. Подавляющее большинство таких микробов безвредны, однако некоторые обладают способностью проникать в человеческие ткани и вызывать воспаление, гниение и смертельные болезни. Микробная теория, утверждающая, что микробы (независимые живые клетки) в некоторых случаях способны вызывать заболевания человека, впервые установила связь клетки (в данном случае микробной) с патологией и медициной.
Связь между микробными клетками и болезнями человека была установлена в рамках поиска ответа на вопрос, столетиями занимавший натуралистов и философов: в чем заключается причина гниения? Гниение – не только научная, но и теологическая проблема. В некоторых христианских доктринах принято считать, что тела святых и монархов не подвержены гниению, особенно в тот момент, пока они находятся между смертью, воскресением и вознесением на небеса. Но когда стало понятно, что тела святых и грешников разлагалис