ространенного пренебрежительного отношения к женщинам часто считали чрезмерно “беспокойными”, “эмоциональными” и, следовательно, нуждавшимися в успокоительных средствах. Талидомид был быстро разрешен к применению в сорока странах и прописан десяткам тысяч женщин.
Немецкие производители с самого начала предполагали, что талидомид станет сенсацией в Соединенных Штатах, где врачи назначали успокоительные средства еще чаще и где возни с одобрением препаратов для клинического использования было меньше, чем в Европе. В начале 1960-х годов немецкая компания начала искать партнера для производства препарата в Штатах. Единственным препятствием было получение разрешения от FDA, что обычно было простой задачей, хоть и требовавшей некоторой волокиты. Партнер был найден в лице компании V‰. S. Merrell, позднее превратившейся в фармацевтический концерн Richardson-Merrell.
В начале 1960-х годов на должность нового проверяющего в FDA была назначена Фрэнсис Келси. Эта сорокашестилетняя американка канадского происхождения получила диплом врача и защитила диссертацию в Чикагском университете. Раньше она работала преподавателем фармакологии (и знала, как оценивать безопасность лекарств) и врачом общей практики в Южной Дакоте (где она поняла, что даже “безопасные” лекарства могут вызывать серьезное побочное действие при неправильной дозировке или у “неправильных” пациентов), а потом начала свою долгую карьеру в FDA. Через некоторое время она была назначена руководителем отдела новых лекарств и представителем по научным и медицинским вопросам в службе защиты прав трудящихся. Чиновник среднего уровня. Просто секретарь – по мнению представителей Merrell. Очередная ничего не значащая фигура среди многих других на пути внедрения нового лекарства, созданного одним фармацевтическим монстром и продвигаемого другим.
Заявка компании Merrell на распространение талидомида в США поступила в FDA и оказалась на столе у Келси. Но когда Келси стала читать о препарате, она не ощутила уверенности в его безопасности. Данные выглядели слишком хорошо. “Они были слишком положительными, – вспоминала она. – Но идеальных лекарств без риска не бывает”.
В мае 1961 года, когда руководство компании Merrell надавило на FDA, уговаривая разрешить широкое применение препарата, Келси выдала ответ, который, возможно, стал одним из самых важных в истории FDA: “Ответственность за доказательства безопасности препарата… лежит на заявителе”9 (курсив С. М.). Она не спала по ночам, читая отчет за отчетом. И обратила внимание, что в феврале 1961 года один английский врач сообщал о значительной потере чувствительности периферических нервов у нескольких пациентов, а одна медсестра, имевшая доступ к препарату, родила ребенка с серьезными дефектами конечностей. Келси уцепилась за этот случай. “В этой связи нас очень тревожит, что очевидные доказательства периферических невритов в Англии были хорошо известны, но не были отражены”10.
Руководство Merrell угрожало юридическим преследованием, но Келси не успокаивалась. Она уже слышала о врожденных дефектах, теперь ей нужны были доказательства, что лекарство безопасно – не только для периферических нервов, но и для беременных женщин. Когда Merrell вновь подала запрос на лицензирование препарата, Келси настояла на том, чтобы компания либо доказывала безопасность талидомида, либо отзывала заявку.
Пока в Вашингтоне, в округе Колумбия, разворачивалась жестокая схватка между Келси и компанией Merrell, из Европы начали поступать еще более неприятные новости. Во Франции и в Англии у женщин, принимавших препарат во время беременности, рождались дети с тяжелыми врожденными дефектами. У одних были аномалии мочеполовой системы. У других проблемы с сердцем. У третьих – с кишечником. Наиболее явными и ужасными были дефекты развития, при которых дети рождались с сильно укороченными конечностями, а у некоторых конечности отсутствовали полностью. В целом за последующие несколько лет появились сообщения о рождении приблизительно восьми тысяч детей с врожденными дефектами, а еще около семи тысяч, по-видимому, погибли в утробе матери – и то и другое, скорее всего, было результатом недостаточного учета рисков.
Хотя из Европы одно за другим поступали тревожные сообщения, компания Merrell сохраняла прежний оптимистичный настрой в отношении препарата. Несмотря на протесты Келси, компания распространила лекарство среди тысячи двухсот американских врачей в качестве “экспериментального препарата” (в испытаниях также участвовала компания Smith, Kline & French). В феврале 1962 года компания Merrell направила врачам успокоительное письмо с рекомендацией продолжать прописывать препарат: “До сих пор нет очевидных доказательств причинно-следственной связи между использованием талидомида при беременности и дефектами развития у новорожденных детей”.
К июлю, когда волна случаев с дефектами в Европе достигла пика, FDA разослало своим сотрудникам срочное сообщение: “Ввиду большого общественного интереса к данной ситуации это одна из важнейших задач за длительный период. Необходимо предпринять все усилия, чтобы связаться с врачами в установленный срок… не позднее утра вторника 2 августа [1962 года]”11. В том же месяце назначение препарата было полностью остановлено. Талидомид был уничтожен.
Осенью FDA начало выяснять, не нарушила ли компания Merrell закон, распространяя талидомид в качестве “экспериментального препарата”, и не утаила ли какую-то информацию, представляя документы государственному регулятору. Юристы FDA насчитали двадцать четыре случая нарушения законодательства. И все же помощник главного прокурора в американском департаменте юстиции Герберт Дж. Миллер предпочел не выдвигать обвинений против компании, трагикомично и абсурдно утверждая, что она распространяла препарат среди “врачей высочайшего профессионального уровня”12 и что ущерб был окончательно доказан “лишь в отношении одного ребенка с дефектами развития”. Оба заявления были ложными, однако в заключении говорилось, что “уголовное преследование не является ни обоснованным, ни желательным”. Дело было закрыто. Компания Merrell отозвала заявку из FDA и навсегда закрыла обсуждение. Талидомид стал виновником немыслимого преступления, но ответственного за это так и не нашли.
Почему же талидомид вызывает врожденные патологии? В ходе развития клеткам, возникающим из зиготы, нужно определить свою идентичность и локализацию с учетом внешних факторов (белков и химических веществ от соседних клеток, указывающих, куда идти и во что превращаться) и внутренних факторов (внутриклеточных белков, кодируемых генами, которые включаются и выключаются под действием внешних сигналов).
Теперь мы знаем, что талидомид связывается с одним (или несколькими) клеточным белком, который разрушает другие специфические белки. Получается этакий внутриклеточный ластик. Как мы видели в случае генов циклинов, регулируемое расщепление некоторых клеточных белков чрезвычайно важно для того, чтобы клетка могла интегрировать сигналы (деления, дифференцировки, учета внешних и внутренних факторов) и определять свою судьбу. В клеточной биологии отсутствие белка может быть столь же важным сигналом для регуляции роста, идентичности и локализации клетки, как и его присутствие.
По-видимому, талидомид вмешивается в регулируемое расщепление белков хрящевых клеток, клеток иммунной системы и сердца, хотя еще не все из этого доказано. Не имея возможности интегрировать сигналы, клетки умирают или становятся нефункциональными. Поскольку талидомид оказывает такое влияние на большое количество разных клеток, он вызывает десятки различных врожденных аномалий13. Причем влияние чрезвычайно мощное: выяснилось, что всего одной таблетки с двадцатью миллиграммами препарата достаточно, чтобы вызвать патологию развития. Десятки тысяч женщин во всем мире не знали, что их выкидыш или рождение мертвого либо необратимо искалеченного ребенка было вызвано талидомидом.
Вероятно, Фрэнсис Келси, устоявшая, как последний бастион, под натиском фармацевтического гиганта, спасла десятки тысяч жизней. В 1962 году она была награждена президентской медалью почета14. Эту главу я посвящаю ее заслугам и стойкости.
Поскольку эта книга рассказывает о рождении клеточной терапии, мне также необходимо упомянуть о ее дьявольской противоположности – о рождении (и смерти) клеточных ядов.
Я озаглавил вторую часть книги “Одна и много” не только с целью обозначить переход нашей истории от описания одноклеточной жизни к описанию жизни многоклеточной, но и чтобы отразить важнейший фактор в развитии науки. Биологи часто работают по одному, иногда в парах, но, как и клетки, они еще объединяются в научные сообщества. А эти сообщества, в свою очередь, являются частью всего человеческого общества и должны на него реагировать. Один и много, а также “много-много”.
В этой части книги мы коснулись главных аспектов жизни клетки: ее автономности, организации, деления, воспроизводства и развития. Каковы допустимые границы и опасности вмешательства в эти важнейшие аспекты и как наше понимание “вмешательства” изменяется по мере появления новых технологий? В частности, с изобретением технологии оплодотворения in vitro рождение детей с помощью медицинского вмешательства, которое раньше казалось радикальным, запрещенным и даже отвратительным, стало нормой жизни. И пока российский биолог Денис Ребриков готовится к генетическому редактированию эмбрионов с нарушениями слуха, мы узнаем о все новых вариантах манипуляций с репродуктивной функцией, которые не вписываются в наши представления о нормах. Понятно, что история с талидомидом служит предостережением против воздействия (в данном случае непреднамеренного) на развивающийся плод. Но в последние годы значительно расширились возможности хирургической коррекции врожденных пороков плода в матке, а в экспериментах на животных отрабатываются системы специфической доставки лекарственных препаратов к плоду. Можно ли сказать, что “естественный” процесс воспроизводства, эволюционировавший без нашего вмешательства с момента зарождения человечества, уже остался для нас в прошлом, а воздействие на развивающиеся клетки стало нашим неизбежным будущим?