18. Так навсегда переплелись истории иммунитета и натуральной оспы.
История (возможно, вымышленная) гласит, что в 1762 году ученик аптекаря Эдвард Дженнер услышал слова одной молочницы: “Я никогда не заболею оспой, потому что болела коровьей оспой. И у меня никогда не будет ужасного рябого лица”19. Может быть, он узнал об этом из местного фольклора, поскольку в английском народе бытовало мнение о “молочной коже молочниц”. В мае 1796 года Дженнер предложил более безопасный способ вакцинации против натуральной оспы. Вирус коровьей оспы, родственный вирусу натуральной оспы, вызывает болезнь в гораздо менее тяжелой форме, без рубцов и без риска для жизни.
Дженнер взял пустулы с кожи молодой молочницы Сары Нелмс и ввел их содержимое восьмилетнему сыну своего садовника Джеймсу Фиппсу. В июле он вновь вакцинировал мальчика, но в этот раз веществом из гнойника уже от натуральной оспы. Хотя Дженнер нарушил буквально все этические запреты, касающиеся опытов над людьми (в частности, нам ничего не известно о получении им “информированного согласия”, и опыт с живым вирусом вполне мог оказаться для мальчика смертельным), эксперимент удался: Фиппс не заболел натуральной оспой. После первого сопротивления медицинского сообщества Дженнер умножил свои усилия и прославился как изобретатель вакцинации. Вообще говоря, в самом слове “вакцина” запечатлена память об эксперименте Дженнера – оно происходит от латинского слова vacca, что означает “корова”.
Однако эта история, переделанная и пересказанная в учебниках, скорее всего, полна неточностей. Вероятнее всего, повреждения на коже у Сары Нелмс были вызваны не коровьей, а лошадиной оспой. Дженнер признавал это в книге, изданной в 1798 году: “Так болезнь передается от лошади [так я понимаю] на коровье вымя, а от коровы человеку”20. Более того, Дженнер, вероятно, не был первым западным человеком, осуществившим вакцинацию: в 1774 году крепкий и процветающий фермер Бенджамин Джести из деревни Иетминстер в графстве Дорсет, решив, что заразившиеся коровьей оспой молочницы приобретают иммунитет против натуральной оспы, взял гнойники с вымени зараженной коровы и заразил жену и двоих сыновей21. Джести стал объектом насмешек врачей и ученых, однако его жена и дети пережили эпидемию натуральной оспы, не заразившись.
Но как введение вакцины создает иммунитет, в особенности долгосрочный? Какие-то факторы, возникающие в организме, должны побеждать инфекцию и сохранять память о ней на протяжении многих лет. Как мы вскоре узнаем, вакцинация стимулирует синтез специфических антител против микробов. Эти антитела образуются в В-клетках и сохраняются в клеточной памяти хозяина, поскольку некоторые из этих клеток живут десятилетиями – еще долгое время после введения первичного инокулята. В следующей главе мы вернемся к тому, как В-клетки умудряются сохранить такие воспоминания и как им помогают Т-клетки.
Однако мы недооцениваем тот факт, что вакцинация действует в первую очередь на врожденный иммунитет. Задолго до того, как на сцену выходят В- и Т-клетки, ранний результат вакцинации проявляется в активации клеток первой линии защиты – макрофагов, нейтрофилов, моноцитов и дендритных клеток. Именно эти клетки захватывают инокулят, особенно если он смешан с раздражающим веществом; паста из вареного риса и трав, которую я упомянул, вполне вероятно, служила именно для этой цели. Далее в результате нескольких сигнальных процессов, включая фагоцитоз, клетки расщепляют и обрабатывают инокулят, инициируя иммунный ответ.
И в этом заключается главная проблема иммунологии: если мы повреждаем древнюю систему врожденного иммунитета (призванную атаковать всех микробов без разбора), то одновременно повреждаем В- и Т-клетки приобретенного иммунитета, которые различают специфических микробов и хранят память о них. Генетическая инактивация врожденного иммунитета у мышей приводит к тому, что животные плохо реагируют на вакцину22. Люди с нарушением функции врожденного иммунитета (обычно дети с редкими генетическими синдромами) имеют очень хрупкий иммунитет, и их реакция на прививки тоже в значительной степени ослаблена. Они погибают от бактериальных и грибковых инфекций, точно так же как мухи без врожденного иммунитета умирают в результате катастрофической иммунной недостаточности – зараженные и захваченные размножившимися микробами.
Вакцинация повлияла на здоровье людей в большей степени, чем любая другая форма медицинской помощи (антибиотики, операции на сердце или новые лекарства; сравнить ее можно разве что с современными и безопасными родами). Теперь существуют прививки от самых опасных человеческих заболеваний: дифтерии, столбняка, свинки, кори, краснухи. Созданы прививки от вируса папилломы человека – главного фактора риска развития рака шейки матки. И вскоре мы станем свидетелями триумфа не одной, а нескольких независимых вакцин против вируса SARS-C0V-2, вызвавшего пандемию COVID-19.
Но история вакцинации – это не история о прогрессе научного рационализма. И ее герой – не Эддисон, первым увидевший белые клетки крови. И не Мечников, открывший фагоцитоз, что позволило разработать методы иммунной защиты. И даже не те ученые, которые обнаружили врожденный ответ на бактериальные клетки, должны быть признаны героями этого медицинского свершения[80]. Скорее это история о смутных слухах, тайнах и мифах. У ее героев нет имен: это китайские доктора, которые сушили на воздухе гнойники оспы, загадочная секта поклонников Шиталы, практиковавшая смешивание вируса с отварным рисом и введение этой смеси детям, или суданские целители, умевшие распознавать самые зрелые пустулы.
Одним апрельским утром 2020 года я смотрел в микроскоп в моей лаборатории в Нью-Йорке. В колбе кишели подвижные моноциты, выращенные одним из моих молодых сотрудников.
“Вот вы какие”, – произнес я вслух. Это было такое утро, когда в лаборатории больше никого нет и я могу беседовать сам с собой, не рискуя быть услышанным. Эти моноциты – клетки врожденного иммунитета, способные “поедать” патогены и их фрагменты, – были генетически модифицированы таким образом, чтобы стать суперфагоцитами с удесятеренным аппетитом. Мы встроили им ген, который заставлял их съедать в десять раз больше клеточного материала, чем съедают нормальные фагоциты, и делать это в десять раз быстрее. Этот проект, который развивается в сотрудничестве с Роном Вейлом, направлен на создание иммунитета нового типа. Вспомните, что моноциты, наряду с макрофагами и нейтрофилами, безразличны к специфическим стимулам, зато имеют рецепторы, которые связываются с молекулами на поверхности многих бактерий и вирусов, и движутся навстречу клеткам, посылающим общий сигнал SOS, свидетельствующий о повреждении или воспалении.
Но что, если мы сумеем заставить моноциты поедать и убивать специфические клетки? Снабдить их некими генами, чтобы они смогли не распознавать общие признаки инфекции, а настраиваться на специфический белок, например присутствующий на поверхности лишь раковых клеток? Сделать солдата, служившего в армии, убийцей, нацеленным на конкретную мишень? Именно это мы и пытались сделать: мы создали новый класс рецепторов, которые синтезируются на моноцитах, связываются с белком на раковых клетках и вызывают гиперактивную форму фагоцитоза, что, как мы надеемся, позволит моноцитам поглощать раковые клетки с невиданным ранее аппетитом. По сути, мы попытались создать промежуточную клетку – нечто среднее между моноцитом, без разбора поедающим любые клетки, и Т-клеткой, преследующей специфическую мишень. Таких клеток в природе никогда не существовало – это химеры. Мы надеялись, что они будут сочетать в себе токсичную и неспецифическую неугомонность врожденного иммунитета с избирательной смертоносной активностью приобретенного, тем самым нанося мощный удар по раку и не вызывая при этом общую воспалительную реакцию.
В рамках предварительных экспериментов на животных мы вводили в тело мыши опухолевые клетки, а затем подсаживали миллионы этих суперфагоцитов. Клетки съедали опухоль заживо. Теперь мы наращивали клетки в большом количестве и проверяли разные механизмы, с помощью которых их можно было бы направить на борьбу с раком молочной железы, меланомами и лимфомами.
Прошло почти два года с того апрельского утра, когда я впервые наблюдал, как суперфагоциты поедают раковые клетки. По странному совпадению я пишу эти строки утром 9 марта 2022 года, когда самой первой пациентке, молодой женщине из Колорадо со смертельным Т-клеточным раком, как раз вводят наше экспериментальное лекарство (протокол прошел все проверки и контроли, учрежденные FDA).
Пройдут месяцы, прежде чем мы поймем, подействовало ли лечение. Пока единственное, что я знаю, – женщина пережила процедуру без осложнений. Но когда ей начали вводить лекарство, я словно сам чувствовал каждую каплю, проникающую в ее вену. О чем она думает? На что она смотрит? Не одиноко ли ей?
Когда я все же уснул около четырех утра, мне приснилось детство. Мне снилось, что я десятилетний мальчик в Дели, думающий – о чем же еще? – о каплях. В июле и августе на город обрушиваются муссоны, и у меня была своеобразная игра: когда начинался дождь, я вставал у окна, раскрывал рот и пытался поймать им капли воды. Во сне, который приснился мне прошлой ночью, сначала я ловил капли ртом, но вдруг брызги попали мне в глаз. Вдалеке раздался раскат грома, и дождь прекратился.
Трудно описать сложную смесь ужаса, предвкушения и возбуждения, которую испытываешь, когда сделанное в твоей лаборатории открытие внедряется в медицину. Изобретатель Томас Эдисон описывал гениальность как сочетание 90 % пота и ю % вдохновения. На гениальность я не претендую, я чувствую только испарину. Я не могу изгнать из головы мысли о женщине, участвующей в клиническом испытании. Похожие ощущения я испытывал только в первые минуты после рождения двух моих детей.
Но это тоже момент рождения. Может быть, рождается новый способ лечения. И вместе с ним – новый человек.