Ответы на эти вопросы, как мы вскоре увидим, можно найти в тех клетках, призывная песнь которых заставила меня перебраться из Калифорнии в лабораторию Алена Таунсенда в Оксфорде. Эти клетки, обладающие почти волшебной чувствительностью, отличают инфицированную вирусом клетку от здоровой и “свое” от “чужого”. Это чуткие и мудрые распознающие Т-клетки.
В 1970-е годы в Австралии иммунологи Рольф Цинкернагель и Питер Доэрти сделали первые шаги на пути к пониманию механизмов Т-клеточного распознавания5.[95] Они начали с изучения так называемых Т-киллеров: Т-лимфоцитов, которые распознают зараженные вирусом клетки и бомбардируют их токсичными веществами до тех пор, пока те не съеживаются и не умирают, тем самым выгоняя обустроившегося в них врага. Эти цитотоксичные клетки, клетки-киллеры, несут на поверхности специфический маркер – белок CD8.
Цинкернагель и Доэрти установили, что характерная особенность этих СП8-положительных (CD8 +) Т-клеток заключается в их способности распознавать вирусную инфекцию только в собственном организме. Задумайтесь: ваши Т-клетки могут распознать зараженные вирусом клетки только в том случае, если это клетки вашего, а не какого-то чужого тела.[96]
Вторая особенность Т-киллеров не менее загадочна. Хотя CD8+ Т-клетка умеет узнавать клетки собственного тела, она уничтожает только инфицированные клетки. Нет вирусной инфекции – некого и убивать. Как будто Т-клетка задает два независимых вопроса. Первый: принадлежит ли клетка, за которой я наблюдаю, моему телу? Иными словами, “своя” ли это клетка? И второй: заражена ли клетка бактерией или вирусом? Не изменилось ли “свое”? И только если ответы на оба вопроса положительные (свое и инфицированное), Т-клетка уничтожает мишень.
Короче говоря, Т-клетка эволюционировала таким образом, чтобы распознавать клетки собственного тела, но только измененные, в которых затаилась инфекция. Но как? С помощью генетических методов Цинкернагель и Доэрти связали распознавание “своего” с набором молекул, которые называют молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) класса I.[97]
Белок ГКГС можно сравнить с рамкой. Без правильной рамки или контекста (“собственной идентичности”) Т-клетка не может увидеть картину, даже если та представляет собой искаженную версию “своего”. И без картины внутри рамки (допустим, какой-то части вируса – инфицированного “своего”) Т-клетка тоже не распознает инфицированную клетку. Она может узнать только патоген и собственную клетку одновременно – картину и рамку[98].
Цинкернагель и Доэрти разгадали одну часть загадки: Т-клетки распознают инфицированные клетки собственного организма. Но вторая часть была не менее сложной. Да, в процессе задействован белок, молекула главного комплекса гистосовместимости класса I, но как клетка подает сигнал об изменениях, иными словами, как распознается инфицированная клетка собственного организма? Как именно CD8+ клетка находит клетку своего же тела с внедрившимся в нее вирусом гриппа?
Мой бывший руководитель Ален Таунсенд, который с годами стал моим другом, в 1990-е попытался ответить на этот вопрос, поначалу в Национальном институте медицинских исследований в районе Милл-Хилл в Лондоне, а потом в Оксфорде. Ален относится к числу самых блестящих ученых, наделенных даром предвидения, каких я когда-либо знал. В свое время он был в буквальном смысле карикатурой на оксфордского ученого. Он презрительно относился к поездкам на научные сборища в экзотических местах. Слово “тропический” вызывало у него ужас. Почти каждый день он ел на обед рыхлые пирожки с мясной начинкой и в совершенстве владел истинно английским качеством отпускать убийственные эвфемизмы. Если какая-то идея казалась ему глупой или ненаучной, он устремлял неопределенный взгляд куда-то в пространство, выдерживая паузу. А потом произносил: “Ну, эта мысль кажется мне… м-м-м… довольно тонкой”. Должен признаться, на лабораторных семинарах я часто выглядел довольно “тонким”.
В конце 1980-х и начале 1990-х годов Таунсенд и другие ученые начали понимать, каким образом Т-киллеры обнаруживают пораженные вирусом клетки. Таунсенд стал экспериментировать с CD8 + Т-киллерами. В частности, его интересовали клетки, зараженные вирусом гриппа. Как распознаются и уничтожаются такие клетки? Как показал Таунсенд (а до него Цинкернагель и Доэрти), CD 8 + Т-клетки уничтожают клетки тела хозяина, зараженные вирусом гриппа, иными словами, отличают “свое” от “чужого”. Но, как отмечалось выше, собственные клетки уничтожаются только в том случае, если содержат вирус и производят вирусные белки. Какой же вирусный белок распознается клетками-киллерами? Ученые установили, что некоторые Т-киллеры находят внутри зараженных гриппом клеток вирусный белок, названный нуклеопротеином[99].
Тут-то и начинается загадка. Загадка о наружной стороне и об изнанке. “Этот белок, нуклеопротеин, никогда не выходит на поверхность”, – рассказывал мне Ален6. Мы сидели в лондонском такси, возвращаясь с лекции. Сгущались типичные для Лондона сумерки с внезапно прорезывающимися косыми лучами света, и улицы, по которым мы продвигались, – Риджент-стрит, Бери-стрит – представляли собой нескончаемые ряды домов с изредка освещенными окнами и неприступными дверьми. Каким образом сыщик, двигаясь от двери к двери, может найти обитателя одного из таких домов, если тот не высовывает голову наружу?
Т-клетки не могут проникать внутрь клеток – их отделяет мембрана, так как же они распознают внутреннее содержимое инфицированной клетки?
“Нуклеопротеин всегда находится внутри клетки”, – продолжал Ален. Его глаза светились, он вспоминал эксперимент. Он провел самые тщательные измерения, опыт за опытом, неделя за неделей, чтобы найти хоть какие-то следы присутствия нуклеопротеина на поверхности зараженной гриппом клетки, по которым Т-клетка могла бы ее распознать. Но ничего такого не было. Белок никогда не высовывает голову из-за клеточной мембраны. “Если искать среди белков на клеточной поверхности, Т-клетка не найдет там нуклеопротеин, – говорил Ален. – Он невидим на поверхности клетки, его здесь просто нет, однако Т-клетка прекрасно его находит”. Такси затормозило в мерцающем свете, как будто дожидалось ответа.
Так как же Т-клетка находит нуклеопротеин? Важнейшие открытия на эту тему были сделаны в конце 1980-х годов. Ален обнаружил, что CD8+ клетки-киллеры опознают не целый нуклеопротеин, “высунувшийся” из клетки. Клетки обнаруживают вирусные пептиды — отдельные части, или фрагменты, вирусного нуклеопротеина. И очень важно, чтобы эти пептиды были “представлены” Т-клеткам в правильной “рамке” – в данном случае в комплексе с белками главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) класса I, который и выносит их на поверхность клетки. Да, это “свое”, но в измененном виде.
Белок ГКГС класса I (который, как обнаружили Цинкернагель и Доэрти, участвует в ответе Т-киллеров) на самом деле является белком-переносчиком и служит той самой “рамкой”. ГКГС выворачивает изнанку наружу, постоянно выгружая на поверхность образцы клеточного содержимого.
Этот белок, как шпион (“наш человек в Гаване”[100]), посылает наружу сигналы о клеточном содержимом, которые может распознать иммунная система. Т-клетке нужен “правильный шпион”, поэтому она должна уметь распознавать “свое”. И ей нужны правильные сигналы, поэтому внутри клетки должен быть чужеродный патоген. Это еще один пример биологического алгоритма. При сочетании правильного шпиона внутри и правильных сигналов (собственная молекула ГКГС, несущая фрагмент вирусного пептида) Т-клетка выполняет свою работу киллера.
В биологии редко обнаруживаются вещи более поразительные, чем полное соответствие структуры молекулы и ее функции, т. е. прекрасное соответствие между тем, как выглядит молекула, и тем, что она делает. Возьмем, к примеру, ДНК – знаменитую двойную спираль. Она выглядит как носитель информации – последовательность четырех химических молекул, А, С, Т и G, выстроенных в специфическом порядке (ACTGGCCTGC), как четырехбуквенная азбука Морзе. Кроме того, структура двойной спирали позволяет понять, как происходит репликация. Нити ДНК комплементарны друг другу, это “инь и ян”: А на одной нити состыкуется с Т на другой, а С сочетается с G. Когда клетка делится, производя две копии ДНК, каждая нить служит матрицей для синтеза противоположной. Инь служит для синтеза ян, ян формирует инь, и образуются две новые двойные спирали, два новых инь-ян ДНК.
Извивающийся хвост бактерий, позволяющий им двигаться, выглядит как хвост, вот только он построен из набора белков. “Мотор”, позволяющий хвосту вращаться, похож на мотор с набором движущихся частей, расположенных по кругу. А “крюк”, соединяющий мотор с хвостом, превращающий круговое движение в движение гребного винта и позволяющий бактерии плыть, выглядит как крюк, специально сконструированный именно для этого превращения.
То же самое относится к молекулам ГКГС класса I. Когда структура этой молекулы была наконец окончательно установлена кристаллографом Памелой Бьоркман7, которая теперь работает в Калифорнийском технологическом институте, выяснилось, что структура молекулы полностью соответствует ее функции. Молекула выглядит именно так, как и следовало ожидать, – как рука, держащая две половинки хот-дога. Две половинки булочки (две белковые спирали молекулы ГКГС) оставляют в середине идеальную ложбинку. Вирусный пептид укладывается в этой ложбинке, как сосиска между двумя половинками булочки, прежде чем его подают Т-клетке.
“Все в этом образе согласуется. Все сходится”, – комментировал Ален. Т-клетка видит как чужеродный элемент (вирусный пептид в ложбинке), так и собственный (спиральные части молекулы ГКГС). Ален был бесконечно растроган, глядя на изображение, – теперь он понимал, как вирусный пептид представляется Т-клетке. “Сердце начинает учащенно биться у каждого иммунолога, когда он или она в первый раз видит трехмерную структ