в процессе эмбрионального развития” (курсив С. М.)11.
Толерантность возникает по той причине, что Т-клетки, которые атакуют клетки тела хозяина (т. е. фрагменты белков, полученные из собственных клеток и представленные на собственных молекулах ГКГС), уничтожаются или выводятся из иммунной системы в младенчестве или в период внутриутробного развития. Иммунологи называют такие самореактивные клетки “запрещенными клонами”, поскольку они осмеливаются нападать на какие-то элементы собственных пептидов и, следовательно, уничтожаются до того, как созреют и начнут атаковать организм хозяина. Бёрнет сравнивал их с “дырами” в иммунной системе. Одна из философских загадок иммунитета заключается в том, что “свое” выражается в иммунной системе в виде отрицания – как “дыра” в распознавании чужеродного материала. “Свое” в какой-то степени определяется как нечто, на что запрещено нападать. В биологии “свое” ограничено не тем, что определено, а тем, что невидимо: “свое” – это то, чего не видит иммунная система. Tat Twam Asi. “То [что] ты еси”.
Но где формируются эти запретные “дыры”? Как в репертуаре распознавания иммунных клеток, таких как Т-клетки, создаются бреши, не позволяющие нападать на собственные белки, скажем, не воспринимать в качестве чужеродного материала антигены на поверхности эритроцитов или клеток почек?
Ответ был получен экспериментальным путем. Как показал Жак Миллер, Т-клетки зарождаются в костном мозге и незрелыми мигрируют в тимус для созревания. Чета иммунологов из Колорадо Филиппа Маррак и Джон Капплер смогли добиться экспрессии чужеродного белка в мышиных клетках, в том числе в клетках тимуса12. В норме такой белок должен распознаваться и уничтожаться Т-клетками. Но, как и предсказывал Бёрнет, выяснилось, что незрелые Т-клетки, распознававшие части этого белка (клетки, нападавшие на “свое”), удалялись в тимусе в процессе так называемого отрицательного отбора. Эти удаленные Т-клетки никогда не созревали. Они оставляли “дыры”, о которых говорил Бёрнет.
Однако отбора Т-клеток в тимусе (этот механизм называют центральной толерантностью, поскольку он влияет на созревание всех Т-клеток) недостаточно, чтобы гарантировать, что иммунная система не будет атаковать клетки хозяина. Кроме центральной существует еще и периферическая толерантность13. Она запускается тогда, когда Т-клетки покидают тимус.
В одном из этих механизмов задействованы необычные и загадочные клетки, называемые регуляторными Т-клетками. По виду они очень похожи на Т-клетки, но отличие в том, что они не инициируют иммунный ответ, а подавляют его. Регуляторные Т-клетки скапливаются в участках воспаления и секретируют растворимые факторы (противовоспалительные сигнальные молекулы), которые подавляют активность Т-клеток. Наиболее заметным проявлением их функции является заболевание, возникающее при их отсутствии. У людей встречается редкая мутация, нарушающая развитие этих клеток, что приводит к катастрофическому прогрессирующему иммунному нарушению, при котором Т-клетки атакуют кожу, поджелудочную железу, щитовидную железу и кишечник. Дети с Х-сцепленной иммунной дисрегуляцией, полиэндокринопатией и энтеропатией (1РЕХ-синдромом) страдают от тяжелой диареи, диабета и псориаза и имеют хрупкую, шелушащуюся кожу. Они подвергаются атакам собственной иммунной системы, поскольку у них нет “полицейских, наблюдающих за другими полицейскими” – Т-клеток, контролирующих другие Т-клетки.
Непонятная на сегодняшний день причуда иммунной системы заключается в том, что клетки, обеспечивающие активный иммунитет и вызывающие воспаление (Т-клетки), и клетки, которые подавляют этот процесс (регуляторные Т-клетки), происходят от одних и тех же родителей – клеток-предшественников Т-клеток в костном мозге. Вообще говоря, за исключением чрезвычайно слабых генетических различий Т-клетки и регуляторные Т-клетки анатомически неразличимы. Но их функции комплементарны. Иммунитет и его противоположность – это братья-близнецы: “Каин” воспаления сращен с “Авелем” толерантности. Когда-нибудь мы поймем, почему эволюция соединила эту клеточную пару. Но пока регуляторные Т-клетки остаются загадкой: клетки, которые, казалось бы, должны активировать иммунитет, на деле его подавляют.
Как гласит гаитянская пословица, “за горами другие горы”. Вышедшие из-под контроля Т-клетки могут быть настолько агрессивными по отношению к организму, что на этот случай предусмотрено несколько механизмов страховки. Что происходит, когда главные контролирующие силы теряют способность удерживать иммунную систему от нападений на хозяйское тело? В самом начале XX столетия знаменитый биохимик Пауль Эрлих назвал эту ситуацию ужасом самоотравления (horror autotoxicus)14. Название вполне соответствует этому состоянию. Тяжесть аутоиммунных заболеваний варьирует от умеренной до чудовищной. При аутоиммунном заболевании под названием “очаговая алопеция” Т-клетки, по-видимому, нападают на клетки волосяных фолликулов. У одного пациента это может выражаться в появлении лишь единичных залысин, тогда как у другого Т-клетки атакуют каждый фолликул, что приводит к полному облысению.
В 2004 году, когда я еще учился, я помогал проводить занятия по клинической иммунологии. Моя работа заключалась в том, чтобы находить в больницах пациентов с аутоиммунными заболеваниями и с их согласия рассказывать студентам старших курсов о физических проявлениях и причинах их заболеваний и о методах лечения. У меня есть лишь одно возражение против яркого определения Эрлиха: ужас самоотравления (аутоиммунные реакции) имеет столько разных форм и проявлений, что это не ужас, а скорее ужасы.
Я познакомился с женщиной за тридцать со склеродермой. При этой болезни иммунная система атакует кожу и соединительные ткани. У нее, как это часто бывает, все началось с болезни Рейно, при которой пальцы рук и ног синеют при охлаждении. “А потом, – рассказывала она студентам, – пальцы начали синеть при эмоциональном стрессе или усталости даже без охлаждения”. Мне вспомнился образ из шекспировской пьесы “Бесплодные усилия любви”: “и дует Дик-пастух в кулак”, а вокруг кружит ледяной ветер15. Только эта женщина страдала от внутреннего холода, вызванного спазматическим сжатием кровеносных сосудов рук и ног. Как будто аутоиммунные реакции создавали холод внутри ее тела.
С женщиной стали происходить странные вещи: участки кожи натягивались на теле, как будто иммунная система обернулась против ее собственной соединительной ткани. Эти участки становились блестящими и натягивались на костях, словно под действием некой невидимой силы. Губы сжались и покрылись рубцами. Женщину лечили иммуносупрессорами и кортикостероидами для ослабления воспаления, которое сводило ее с ума. “Моя собственная кожа словно стягивала меня, как пищевая пленка”.
Еще был мужчина с системной красной волчанкой, которую часто называют просто волчанкой. Возможно, ее так назвали по той причине, что древнеримским врачам сопутствующие этому “ужасу самоотравления” кожные повреждения напоминали следы волчьих укусов, но скорее дело в том, что выступающая на лице сыпь пересекает переносицу и обводит снизу глаза, напоминая волчий окрас. Кроме того, солнечный свет усиливает сыпь, так что больные волчанкой часто живут в темноте и выходят из дома только при луне, что подкрепляет зловещее название. Шторы в больничной палате были опущены и пропускали лишь слабые косые лучи. Мы столпились вокруг мужчины, будто в могильном склепе.
Сыпь у него была умеренной (чтобы ее скрыть, он носил темные очки), но пострадали еще и почки. Он испытывал периодические мучительные боли во всех суставах от локтей до коленей. Волчанка – болезнь переменчивая и подвижная. Она может поразить лишь одну систему органов, например кожу или почки, а потом вдруг перекинуться одновременно на несколько систем. Мужчина вызвался участвовать в клинических испытаниях нового иммуносупрессора, и, казалось, болезнь в какой-то степени поддавалась. Остается загадкой, на что конкретно нападает иммунная система при волчанке, но часто в процесс вовлекаются антигены клеточного ядра, антигены клеточной поверхности и антигены белков, связывающихся с ДНК. А иногда список пораженных органов растет: болезнь переходит с суставов на почки и кожу. Как огонь, подпитывающий сам себя: как только границы “своего” нарушены, нападению могут подвергнуться любые ткани организма.
В “ужасе самоотравления” заключен важный научный урок, но иммунологам понадобилось несколько десятилетий, чтобы его извлечь. При изучении аутоиммунных процессов – нападения иммунной системы на собственные клетки – возник очевидный вопрос: нельзя ли направить токсичность иммунной системы против раковых клеток? Злокачественные клетки находятся на зыбкой границе “своего” и “чужого”: они образуются из нормальных клеток и имеют многие характеристики обычных клеток, но при этом являются злобными захватчиками – одновременно носороги и единороги. В 1890-е годы хирург из Нью-Йорка Уильям Коли пытался лечить онкологических больных с помощью препарата из бактериальных клеток, впоследствии названного “токсинами Коли”16. Он надеялся вызвать сильный иммунный ответ, который мог бы обернуться против опухоли. Однако результаты были непредсказуемыми. В 1950-е годы появились первые химические препараты для уничтожения опухолевых клеток, и идея иммунной атаки на рак “вышла из моды”.
Однако после курсов стандартной химиотерапии рак часто возвращается, и поэтому идея иммунотерапии воскресла вновь. Вспомните о механизмах, не позволяющих Т-клеткам съедать тело хозяина заживо. В процессе созревания Т-клеток происходит уничтожение некоторых “запрещенных” клонов, которые в противном случае нападали бы на нормальные ткани. Кроме того, существуют регуляторные Т-клетки, подавляющие иммунный ответ.
В 1970-е годы ученые обнаружили и другие механизмы, с помощью которых Т-клетки обучаются толерантности к хозяйскому телу и понимают, что его не нужно атаковать. Чтобы уничтожить мишень (например, инфицированную вирусом или раковую клетку), простого взаимодействия рецептора Т-клеток с комплексом ГКГС-пептид недостаточно. Для стимуляции иммунной атаки требуется активация других белков на поверхности Т-клеток. В этом процессе за