6. Этих людей убила не внезапная гибель клеток крови, а невозможность постоянно их возобновлять — коллапс гомеостаза крови. Нарушилось равновесие между возобновлением и гибелью. Перефразируя Боба Дилана, можно сказать, что клетки, которые не были заняты рождением, были заняты умиранием.
Чудовищная бомбардировка Хиросимы доказала, что в человеческом теле есть клетки, которые постоянно производят кровь – не одномоментно, но на протяжении длительного периода во взрослом возрасте. Если уничтожить эти клетки, как произошло в Хиросиме, в конечном итоге распадется система крови в целом, поскольку не сможет поддерживать равновесие между скоростью естественного отмирания и обновления. Клетки, способные омолаживать кровь, были названы кроветворными (гемопоэтическими) стволовыми клетками, или клетками-предшественниками.
Понимание функции стволовых клеток родилось парадоксальным образом – из чудовищного акта насилия в попытке восстановить мир в конце немыслимо жестокой войны. Но и сами стволовые клетки тоже парадоксальны. Их две основные функции на первый взгляд кажутся диаметрально противоположными друг другу. С одной стороны, стволовые клетки должны производить функционально “дифференцированные” клетки; в частности, стволовые клетки крови дают начало клеткам, из которых образуются зрелые элементы крови – лейкоциты, эритроциты, тромбоциты. С другой стороны, они должны воспроизводить сами себя, т. е. новые стволовые клетки. Если бы стволовые клетки выполняли лишь функцию дифференцировки, превращаясь в зрелые функциональные клетки, источник возобновления постепенно истощился бы. В таком случае во взрослой жизни количество клеток в нашей крови неуклонно сокращалось бы год от года, пока они не исчезли бы совсем. А если бы стволовые клетки только воспроизводили сами себя (это явление называется самообновлением), не было бы крови.
Именно акробатическое равновесие между самообновлением и самопожертвованием (воспроизведением самих себя и дифференцировкой) делает стволовые клетки незаменимыми в организме и обеспечивает гомеостаз таких тканей, как кровь. Как писала эссеист Синтия Озик, древние люди думали, что влажный след слизи, оставленный улиткой, является частью самой улитки7. Потихоньку, по мере того как слизь стирается, улитка “иссякает”, пока организм не исчезает окончательно. Стволовые клетки (в случае улитки это клетки, производящие слизь) гарантируют, что влажный след (т. е. новые клетки) образуется постоянно – и улитка не стирается и не исчезает.
Позвольте провести необычную аналогию. Легко представить себе стволовую клетку как прапрапрадедушку или прапрапрабабушку. Их потомство дало собственное потомство, ставшее началом обширной клеточной линии, возникшей из одной прародительской клетки.
Но стволовая клетка – очень необычный предок. Она должна создать копию самой себя, чтобы продолжать подпитывать линию. Этот прапрапрародитель не только произвел на свет дитя (ставшее родоначальником гигантской клеточной линии), но и скопировал самого себя – создал своего вечно живого близнеца. А если существует такой самовозобновляющийся прапрапрародитель, процесс возобновления становится бесконечным. В этом есть что-то мифическое, и в мифах действительно часто описываются попытки богов или королей создавать собственные копии (куклы вуду, души, тайно обитающие в телах животных, амулеты с заключенными в них двойниками), чтобы сохраниться самим и сохранить свой род в случае каких-нибудь ужасных бедствий. Как и многие реальные стволовые клетки, эти мифические копии обычно находятся в спящем состоянии – до тех пор, пока их не разбудит несчастье. И тогда они пробуждаются и восстанавливают весь род. Здесь речь идет не о рождении, а о перерождении.
У всех ли взрослых организмов есть стволовые клетки? Существуют ли эти клетки во всех тканях или лишь в некоторых? В науке, как и в моде, распространены тренды, которые популярны в данный момент, а в следующий угасают. В 1868 году немецкий эмбриолог Эрнст Геккель выдвинул предположение о том, что все многоклеточные организмы появились из одной клетки – самой первой8. По логике такая первая клетка должна была иметь возможность дифференцироваться, превращаясь в клетки любого типа – крови, мышц, кишечника, нервной ткани. Именно Геккель впервые использовал термин Stammzellen (“стволовая клетка”) для описания этой первой клетки. Но оставалась неопределенность: очевидно, что первая клетка произвела целый организм, но создала ли она также собственную копию?
В 1890-е годы биологи продолжали спорить, есть ли такие тотипотентные (способные дать начало всем тканям тела) клетки во взрослом организме (в каком-то смысле женские особи обладают предшественником такой клетки – яйцеклеткой; после оплодотворения яйцеклетка дает начало всем тканям нового организма, хотя, к сожалению, не воспроизводит саму мать). В 1892 году зоолог Валентин Гекер изучал эмбриогенез многоклеточной пресноводной блохи[139]Cyclops9, названной именем древнегреческого монстра, имеющего единственный глаз. Гекер обнаружил клетку, делящуюся таким образом, что одна дочерняя клетка давала начало слоям ткани, из которых формировались внутренние части тела, а другая становилась зародышевой клеткой, способной в будущем дать начало всем тканям организма; следовательно, эта клетка была стволовой. Гекер тоже назвал эти клетки Stammzellen, позаимствовав термин у Геккеля. Но, в отличие от Геккеля, Гекер использовал термин точнее. Речь шла о первой клетке, делившейся с образованием двух дочерних клеток: одна давала начало телу циклопа, а другая, как предположил Гекер, могла снова и снова производить нового циклопа.
Но что происходит у млекопитающих? Возможно, у них из всех органов и тканей такие клетки следует искать именно в крови. Эритроциты и некоторые лейкоциты (например, нейтрофилы) постоянно умирают и заменяются новыми; если стволовые клетки существуют, то где им быть, как не в крови? Цитолог Артур Паппенгейм, изучавший костный мозг в конце 1890-х годов, обнаружил островки, где зарождались клетки многих типов, как будто одна центральная клетка была способна производить разные клетки10. В 1896 году биолог Эдмунд Уилсон использовал термин “стволовая клетка”11 для обозначения клетки, способной к дифференцировке и самообновлению – именно такой, какую Гекер наблюдал у Cyclops.
По мере того как идея стволовой клетки завоевывала популярность в начале 1900-х годов, она одновременно уточнялась в плане иерархии12. Тотипотентные клетки могут давать начало всем типам клеток любой ткани организма (в том числе плаценты, пуповины и структур, питающих и защищающих эмбрион). Рангом ниже по возможности обновления располагаются плюрипотентные клетки, способные производить почти все клетки (иными словами, все ткани зародыша – мозг, кости, кишечник, – кроме тех, из которых формируется плацента и поддерживающие структуры, связывающие зародыш с матерью). А затем следуют мульти-потентные клетки, порождающие все типы клеток в конкретной ткани, такой как кость или кровь.
С 1890-х и до начала 1950-х годов некоторые биологи утверждали, что разные элементы крови (лейкоциты, эритроциты и тромбоциты) происходят от одной и той же мультипотентной стволовой клетки костного мозга. Другие полагали, что каждый тип возникает из конкретной стволовой клетки. Но повального интереса к этим загадочным стволовым клеткам крови не было, поскольку формальных доказательств ни той ни другой гипотезы не существовало. В 1950-е годы концепция стволовых клеток почти исчезла из биологической литературы.
В середине 1950-х годов канадские исследователи Эрнест Маккалох и Джеймс Тилл занялись изучением регенерации клеток крови после облучения. Это был странный союз очень разных людей. Маккалох – крепкий, плотный, невысокий – происходил из семьи “старого золотого Торонто”, как писал один биограф13. У него был живой и любопытствующий ум: “он размышлял небрежно, часто при этом развлекаясь соединением точек на бумаге”. Он учился медицине внутренних болезней в Главном госпитале Торонто. В 1957 году его назначили заведующим гематологическим отделением в Онкологическом институте Онтарио, но однообразная врачебная практика ему быстро наскучила, и он полностью переключился на исследования.
Тилл, напротив, был высоким и худым, происходил из семьи фермеров из провинции Саскачеван и защитил диссертацию по биофизике в Йельском университете. Ум его был острым, математическим, с предельным вниманием к деталям. Он добавлял методичности изобретательному сумасшествию Маккалоха. Их интересы и опыт тоже оказались взаимодополняющими. Тилл изучал радиационную физику; он знал, как калибровать излучение и измерять его воздействие на тело (он учился у знаменитого своей строгостью Гарольда Джонса, изучавшего влияние излучения кобальта). Маккалох был гематологом, и его интересовала кровь и ее происхождение.
В 1957 году, когда началось их сотрудничество, Торонто был сонным провинциальным городом. Научные новости поступали туда тонкой струйкой. Но после взрыва бомбы ученые всего мира стали искать способы защиты тела и органов от смертоносного воздействия радиации. Тилла и Маккалоха больше всего интересовало влияние излучения на кровь. Но как измерить это влияние количественно? Когда они воздействовали на мышь высокой дозой излучения, они обнаружили, что примерно через две с половиной недели процесс кроветворения прекращался – и мышь умирала, как жертвы третьей волны смертей в Хиросиме. Единственный способ спасти мышь заключался в пересадке костного мозга от другой особи. Переносом клеток из костного мозга (где формируются клетки крови) другой мыши Тилл и Маккалох смогли спасти облученную мышь, и у животного восстановился процесс кроветворения. Именно этот первый эксперимент с воскрешением почти умершего животного открыл новые горизонты в области клеточной биологии