Как я упомянул, повреждения генов газа и тормоза вызваны мутациями, которые изменяют ДНК (а значит, соответствующие белки) и нарушают ее функцию, так что ДНК оказывается постоянно “включена” или постоянно “выключена”. Заблокированная педаль газа – это включенные онкогены; сломанные тормоза – это выключенные опухолевые супрессоры. Большинство генов, с которыми связано возникновение рака, не управляют клеточным циклом напрямую (только некоторые). Но многие из них являются “начальниками начальников”: они привлекают к работе другие белки, которые, в свою очередь, привлекают третьи, в результате чего неконтролируемый каскад белковых сигналов повергает клетку в митотическое безумие – и та начинает бесконтрольно делиться. Клетки наслаиваются на клетки, захватывая ткани, к которым не имеют отношения. Они нарушают законы клеточного “гражданского” сосуществования.
Многие из этих генов не только контролируют деление клетки, но и выполняют различные функции, активируя или подавляя экспрессию других генов. Одни гены управляют метаболизмом клетки, позволяя ей использовать питательные вещества и способствуя злокачественному перерождению раковых клеток. Другие отменяют нормальный процесс ингибирования роста, который должен включаться при контакте клеток друг с другом: раковые клетки начинают налезать друг на друга, тогда как нормальные клетки прекращают делиться.
Еще одно удивительное свойство раковых клеток заключается в том, что в каждом конкретном варианте рака наблюдается уникальная для него комбинация мутаций. У одной женщины с раком молочной железы могут быть мутации в тридцати двух генах, у другой – в шестидесяти трех, и, возможно, только двенадцать из этих генов будут совпадать. Даже если гистологические картины двух раков молочной железы под микроскопом у патологоанатома выглядят одинаково, в генетическом плане они могут различаться: вести себя по-разному и по-разному реагировать на разные методы лечения.
На самом деле гетерогенность “мутационного профиля” (набора мутаций в раковых клетках) проявляется даже на уровне отдельных клеток. У женщины с раком молочной железы с тридцатью двумя генетическими мутациями может быть найдена раковая клетка с двенадцатью мутациями из тридцати двух, а непосредственно рядом с ней может находиться клетка с шестнадцатью мутациями, причем опять же какие-то из них будут совпадать, а какие-то нет. Поэтому даже один тип рака молочной железы может характеризоваться целым набором мутантных клеток, т. е. представлять собой группу неидентичных заболеваний.
У нас пока нет простого способа определять, какие из этих мутаций движут патологическим процессом развития опухоли (драйверные мутации), а какие просто появились в ДНК из-за активного деления клеток (пассажирские). Некоторые гены, такие как с-Мус, настолько часто мутируют при разных типах рака, что почти наверняка являются “драйверами”. Другие уникальны для отдельных видов рака – для лейкозов или только определенного варианта лимфомы. В отношении одних генов мы знаем, как именно они запускают неконтролируемый злокачественный рост, в случае других мы пока этого не понимаем.
Когда я зашел навестить Сэма П. в больнице в начале 2018 года, меня попросили подождать за дверью. Его затошнило, он извинился и ушел в ванную. Когда тошнота прошла, медсестра помогла ему лечь в постель.
Сгущались сумерки, Сэм включил лампочку около кровати. И попросил медсестру оставить нас вдвоем.
“Это конец? – спросил он, глядя мне прямо в глаза, так что его мозг словно напрямую впился в мой. – Только честно”.
Был ли это конец? Я обдумывал его вопрос. Это был очень странный случай: какие-то из его опухолей реагировали на иммунотерапию, тогда как другие оставались совершенно невосприимчивыми. И каждый раз, когда мы повышали дозу иммунотерапевтических препаратов, возникал аутоиммунный гепатит, “ужас самоотравления”, который отбрасывал нас назад. Как будто каждый метастаз выбрал свою собственную программу перерождения и сопротивления, забившись в собственную нишу в его теле, и каждый вел себя как независимая группа колонистов, высадившихся на своем собственном острове. Мы воевали одновременно на многих фронтах; где-то побеждали, где-то проигрывали. И всякий раз, когда мы оказывали эволюционное давление на рак (скажем, с помощью иммунотерапии), какие-то клетки ускользали и организовывали новую колонию мятежников.
Я сказал ему правду. “Я не знаю. И не узнаю до самого конца”. Опять вошла медсестра, чтобы сменить пакет на запищавшей капельнице, и мы сменили тему. Но я усвоил одно правило в отношении рака: рак – как упорный следователь, он не даст вам сменить тему, даже если кажется, что у вас получается.
Несколько месяцев назад, когда Сэм работал над статьей, я видел, как он и его друзья составляли подборку любимой музыки. Я включил этот плейлист на одной своей вечеринке. Там оказались мои любимые песни.
“Что ты сейчас слушаешь?” – спросил я. Такой обычный вопрос разрядил ситуацию, и в комнате возникло ощущение нормальности. Два приятеля разговаривают о музыке. Рок-н-ролл, хип-хоп, рэп. Мы проговорили еще час. И вдруг мы как будто дошли до такого места, где уже нельзя избежать неизбежных вопросов. Упорный следователь вернулся.
“Что-нибудь посоветуете, док? – спросил он. – Что происходит в конце?”
Что происходит в конце? Это древнейший вопрос, на который у нас до сих пор нет ответа. Я вспомнил пациентов, которые вели эту мучительную битву – выигрыш, проигрыш, выигрыш, – и подумал о том, что им было нужно в последние недели жизни. И попросил подумать о трех вещах, которые он мог бы сделать. Простить кого-то. Быть прощенным кем-то. И сказать кому-то, что любит.
Между нами воцарилось ощущение правды. Как будто он понял, почему я пришел его навестить.
Его опять затошнило. Пришла медсестра и принесла таз. “До следующего раза, – сказал он. – На следующей неделе?”
“До следующего раза”, – ответил я твердо.
Я больше никогда не увидел Сэма. Он умер на той же неделе. Я не верю в реинкарнацию, хотя некоторые индусы – и не только – верят.
Интересная особенность перерождения раковых клеток заключается в том, что генетическая программа, позволяющая им поддерживать злокачественный рост, имеет нечто общее с программой стволовых клеток. Если вы посмотрите, какие гены включены и выключены, скажем, в лейкозных стволовых клетках, то обнаружите, что этот набор генов удивительно похож на набор соответствующих генов в нормальных стволовых клетках крови (что опять-таки делает почти невыполнимой задачу создать лекарство, которое убивало бы раковые клетки, но обходило стороной стволовые). Если вы посмотрите на включенные и выключенные гены в раковых клетках кости, то обнаружите картину, аналогичную той, что наблюдается в скелетных стволовых клетках. Подобное соответствие наблюдается и в других случаях: среди четырех генов, которые Синъя Яманака “включил” для превращения нормальных клеток в стволовые клетки эмбрионального типа (индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, принесшие ему Нобелевскую премию), есть ген с-Мус — тот самый, нарушение регуляции которого является одной из движущих сил развития многих форм рака. Короче говоря, между раковыми и стволовыми клетками существует неудачно тесное родство.
Возникают два важных вопроса. Во-первых, превращаются ли стволовые клетки в раковые? И наоборот, есть ли в популяции раковых клеток внутри тела некая субпопуляция, которая отвечает за непрерывную регенерацию рака, как кости и кровь имеют резервуары стволовых клеток? Не в этом ли секрет бесконечного роста раковых клеток – тайная специализированная группа клеток, выступающих в роли резервуара для возобновления роста? Первый вопрос относится к происхождению клеток: откуда берутся раковые клетки? Второй касается регенерации: почему злокачественные клетки продолжают расти, тогда как другие подчиняются закону ограниченного контролируемого роста?
Эти вопросы продолжают вызывать горячие споры в среде онкологов и биологов, занимающихся проблемами рака. Рассмотрим первый из них. Совершенно очевидно, что в модельных системах можно превратить стволовые клетки или их непосредственных потомков в раковые. Исследователи, работающие с кровью, показали, что введение единственного гена в потомков стволовых клеток мышиной крови может приводить к летальному лейкозу. Данный ген (на самом деле речь идет о мутации, вызывающей слияние двух генов) кодирует многофункциональный белок2, который способен включать и выключать большое количество генов, каскад за каскадом, и это может подтолкнуть стволовые клетки к превращению в агрессивные клетки лейкоза. А после такого перерождения в клетках начинают накапливаться и другие мутации.
Но вот обратное превращение осуществить гораздо сложнее. Можно ли взять зрелую, полностью дифференцированную клетку – нормального и честного “гражданина” – и превратить в злостного нарушителя? Да, это возможно, но лишь с помощью многочисленных генетических манипуляций путем введения в клетку чрезвычайно сильных генетических сигналов, стимулирующих развитие рака. Помните о глиальных клетках – вспомогательных клетках нервной системы? Эти полностью дифференцированные клетки делятся строго контролируемым образом. В 2002 году исследователи под руководством Рона Депиньо (тогда он работал в Гарварде, а теперь в Техасе) активировали регуляторные гены глиальной клетки мыши, стимулирующие развитие рака, и тем самым превратили эту клетку в клетку глиобластомы – смертельного рака головного мозга3. Происходит ли такое в реальной жизни? Мы этого не знаем.
А что насчет второго вопроса? Есть ли у рака свои стволовые клетки, которые служат ему резервуаром, поддерживающим бесконечный рост? Группа Джона Дика из Торонто показала, что крохотная фракция клеток лейкоза в костном мозге способна возобновить лейкоз с нуля, как редкие популяции клеток крови могут восстановить кровь (Дик назвал эти клетки “лейкозными стволовыми клетками”4). Иными словами, в некоторых видах рака существует иерархия, в рамках которой небольшая подгруппа раковых клеток может активно размножаться и способствовать прогрессированию болезни, тогда как остальные раковые клетки имеют невысокую способность к пролиферации или не имеют ее вовсе. Эти стволовые раковые клетки – как корни инвазивного растения. Вы не можете избавиться от растения, не выкорчевав его. Аналогичным образом вы не можете убить рак, не убив опухолевые стволовые клетки.