В случае Сэма все очаги метастазирования вели себя по-разному, а его тело вовсе не было пассивным свидетелем. Метастазы в его печени вели себя не так, как в ушной раковине. По какой-то загадочной причине раковые клетки обошли стороной одни органы, но плотно заселили другие.
Возникает важный вопрос, почему раковые метастазы выживают в каких-то местах, тогда как другие участки тела, в частности почки и селезенка, по-видимому, их не привлекают. Может быть, раковые клетки, как органы или организмы, тоже следует воспринимать в качестве сообщества, причем такого, которое способно выживать только в определенном месте и в определенное время? Представление о раковых клетках изменяется. Рак – это кооперативное сборище. Рак – это нарушенная экология. Рак – это вредоносное соглашение между мятежными клетками и подчиненными им территориями, перемирие между клетками и тканями, в которых эти клетки могут процветать. “Рак – в такой же степени болезнь клеток, как пробка на дороге – болезнь автомашин”, – писал британский врач и исследователь Дэвид Смитерс в 1962 году в журнале Lancet12. “Дорожная пробка – результат нарушения нормальной связи между машинами и окружением, и она может возникать вне зависимости от того, в хорошем состоянии находятся сами машины или нет”. В этом сравнении Смитерс зашел слишком далеко. И его заявление немедленно вызвало активные протесты (Боб Вайнберг, один из самых влиятельных исследователей в онкологии, сказал мне, что оно звучало “полной бессмыслицей”). Однако провокационное заявление Смитерса было попыткой сместить фокус наблюдения с раковой клетки как таковой на поведение этой клетки в ее реальном окружении.
В результате мы начинаем придумывать все новые метафоры для описания этой болезни. Проигнорированные мутации. Метаболическая атака. Например, некоторые раковые клетки очень сильно зависят от наличия конкретных питательных веществ и конкретных метаболических путей. В 1920-е годы немецкий физиолог Отто Варбург обнаружил, что многие раковые клетки используют быстрый и дешевый способ получения энергии из глюкозы13. Злокачественные клетки даже при наличии большого количества кислорода предпочитают бескислородное брожение глубокому и полному сжиганию, которое происходит в митохондриях. Напротив, нормальные клетки почти всегда для получения энергии используют оба механизма – медленный и быстрый, зависящий и не зависящий от кислорода. Нельзя ли использовать эту особенность злокачественных клеток, чтобы отразить нападение убийственного рака?[154]
В клинических испытаниях, в которых принимает участие наша научная группа совместно с группой исследователей из Корнеллского университета и Льюисом Кэнтли из Гарварда, мы пытаемся использовать странную и универсальную зависимость раковых клеток от метаболизма сахаров и белков, которая отличает их от обычных клеток. Совместно с Кэнтли мы обнаружили, что некоторые (не все) раковые клетки используют для борьбы с одним мощным противоопухолевым препаратом инсулин, выделение которого стимулируется в присутствии глюкозы. Иными словами, раковые клетки боятся этого лекарства, но, как коварные преступники, научились использовать инсулин, чтобы уходить от его преследования. Возникает вопрос о специфической зависимости раковых клеток (мы сейчас не говорим о мутациях) от каких-то конкретных питательных веществ. Если мы лишим раковые клетки возможности использовать питательные вещества и натравим на них лекарства, не станут ли они вновь их бояться? Например, нельзя ли заморить раковые клетки голодом, исчерпав в организме запасы аминокислоты пролина, от доступности которой зависят некоторые виды рака?
Еще один вариант – изучать способность раковых клеток скрываться от иммунного ответа. Джим Эллисон и Тасуку Хондзё придерживались гипотезы о том, что все раковые клетки в какой-то момент находят способ ускользнуть от иммунной системы организма. Сбросьте личину невинности с раковых клеток – и у вас появится способ лечения, который, видимо, не будет зависеть от работы иммунной системы. Лишите опухоль кровеносных сосудов, как предлагал в 1990-е годы Джуда Фолкман. Создайте генно-инженерным путем Т-клетки, аналогичные тем, что атаковали лейкоз у Эмили Уайтхед.
Но сначала нужно изучить физиологию раковой клетки – в конкретном контексте ее роста – таким же образом, как мы изучаем другие клетки: в каких органах они живут, какими вспомогательными клетками себя окружают, какие сигналы посылают, какие у них есть зависимости и слабые места.
За одними загадками кроются другие. Искусственно созданные Т-клетки могут уничтожать клетки лейкоза и лимфомы, но беспомощны против клеток рака яичников и молочной железы. Почему? Иммунотерапия, которую применяли в случае Сэма, уничтожила раковые клетки в его коже, но не в легких. Почему? Как обнаружил один из моих молодых сотрудников в рамках экспериментов с мышами, наш метод исчерпания инсулина с помощью диеты замедлял развитие рака эндометрия и поджелудочной железы, но ускорял развитие некоторых вариантов лейкоза. Почему? Чего пока не знаем, того не знаем[155].
Песни клетки
Не знаю, что предпочесть:
Красоту птичьего свиста
Или красоту темного смысла,
Пение черного дрозда
Или то, что после1.[156]
В книге об экологии и климате “Проклятие мускатного ореха. Притчи о планете в кризисе”, вышедшей в 2021 году, писатель Амитав Гош рассказывает о знаменитом профессоре ботаники, который сопровождает молодого человека из маленькой деревни через дождевые леса. Молодой человек умеет распознавать все виды растений. Профессор потрясен его знаниями и выражает молодому человеку свое уважение. Но тот расстроен. Он кивает, потупив взор. “Да, я выучил названия всех кустарников, но мне еще нужно выучить песни”2.
Многие читатели могут воспринять здесь слово “песни” в метафорическом плане. Но для меня это вовсе не метафора. Молодой человек жалуется, что еще не изучил способы коммуникации обитателей дождевых лесов (их экологию, взаимозависимость), то, как лес живет и действует в качестве единого целого. “Песня” может быть одновременно и внутренним сигналом (гудением), и внешним, т. е. сообщением, которое одно существо посылает другому, чтобы передать информацию о связи и кооперации (песни часто поют совместно, или один поет другому). Мы можем перечислить клетки и даже системы клеток, но нам еще предстоит понять песни клеточной биологии.
В этом и заключается трудность. Мы разделили тело на органы и системы: органы, осуществляющие конкретные функции (почки, сердце, печень), и системы клеток (иммунные клетки, нейроны), которые эти функции обеспечивают. Мы идентифицировали сигналы, которыми они обмениваются: одни распространяются на короткие расстояния, другие на длинные. Это уже огромный прогресс по сравнению с Гуком и Левенгуком, которые первыми заметили, что тело представляет собой совокупность независимых живых единиц. И это приближает нас к Вирхову, сравнившему тело с сообществом граждан.
Но в нашем понимании взаимосвязей между клетками все еще остаются пробелы. Мы по-прежнему рассуждаем о клетках так, как рассуждал Левенгук, – как о “живых атомах”, как о единичных, обособленных и изолированных космических кораблях, плавающих в космосе тела. И пока мы не расстанемся с этим атомистическим представлением, мы не узнаем ответа на вопрос, который задавал английский хирург Стивен Пейджет: если печень и селезенка имеют примерно одинаковые размеры, расположены рядом, омываются примерно одним и тем же током крови, почему один орган (печень) так часто бывает поражен метастазами, тогда как во втором (в селезенке) метастазы почти не встречаются? Или почему пациенты с некоторыми нейроде-генеративными заболеваниями, в том числе с болезнью Паркинсона, значительно реже заболевают раком? Или почему, как рассказывала мне Хелен Мейберг, пациенты, описывающие свою депрессию как “экзистенциальную скуку” (это ее выражение), обычно не реагируют на глубокую стимуляцию мозга, а те, которые чувствуют, что “проваливаются в глубокую пропасть”, часто реагируют? Мы, как тот печальный человек из дождевого леса, усвоили названия кустов, но не понимаем песен, которыми обмениваются деревья.
Несколько лет назад один друг рассказал мне историю, которая до сих пор часто всплывает у меня в памяти. Он прогуливался по Ньютону в Массачусетсе со своим дедом, приехавшим из Кейптауна в Южной Африке, как вдруг дед остановился перед многоквартирным домом, где жило много еврейских иммигрантов первого и второго поколения. Прадед моего друга иммигрировал в Южную Африку из Литвы. Его дедушка подошел к зданию, чтобы рассмотреть фамилии на табличках у звонков. “Но дед, – возразил мой друг, – мы же не знаем никого, кто живет в этом доме”. Дед улыбнулся: “О, мы знаем всех, кто тут живет”.
Чтобы построить из клеток нового человека, нам нужно знать не только имена, но и связь между именами. Не адреса, а соседство, не паспорта, а личности, рассказы и истории, которые с ними связаны.
Мы приближаемся к концу книги, и, возможно, нам стоит остановиться и подумать об одном из самых мощных философских уроков науки XX века, а также о его ограничениях. Атомизм предполагает, что материальные, информационные и биологические объекты являются продуктами соединения индивидуальных единиц. Атомы, байты, гены – я писал об этом в предыдущей книге. Здесь к этому списку можно добавить клетки. Мы состоим из отдельных блоков – чрезвычайно сильно различающихся по форме, размеру и функции, но тем не менее объединенных между собой.
Почему? Ответы могут быть только теоретическими. Потому что в биологии легче создать сложный организм из отдельных единиц путем их сочетания и перестановки в разных системах органов, так что каждая система приобретает специализированную функцию, сохраняя при этом общие для всех клеток признаки (метаболизм, удаление отработанных продуктов, синтез белков). Нейроны, клетки сердца, поджелудочной железы или почек действуют по общим принципам: митохондрии вырабатывают энергию, липидная мембрана очерчивает границы, рибосомы синтезируют белки, эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи транспортируют белки, мембранные поры проводят входящие и исходящие сигналы, а ядро содержит клеточный геном. Но, несмотря на общность, функционируют эти клетки по-разному. Клетки сердца используют митохондриальную энергию для сокращений и реализации насосной функции. Бета-клетки поджелудочной железы направляют энергию на синтез и секрецию гормона инсулина. Почки посредством мембранных каналов регулируют уровень соли. Нейроны с помощью другого набора мембранных каналов посылают сигналы, обеспечивающие чувствительность и сознание. Представьте себе, сколько различных конструкций можно построить с помощью тысячи кубиков лего разной формы.