162. Поскольку феномен регенерации сердца не встречается у людей (и, если уж на то пошло, у млекопитающих вообще), исследователи обратились за ответом к самому древнему из позвоночных – рыбе, в частности к данио-рерио (Danio rerio), обычному обитателю тропических пресноводных аквариумов.
Хотя исследования этих откладывающих яйца южноазиатских родственников пескаря начались в 1960-х годах, их популярность, особенно в качестве моделей для изучения заболеваний человека, резко возросла после 2013 года. Именно тогда исследователям стали доступны результаты десятилетнего квеста изучения последовательности их генома. Полностью секвенированный геном можно рассматривать как полный набор генетических инструкций, необходимых для развития, роста и поддержания организма.
Исследователи удивились, обнаружив, что более чем 70 % генов данио-рерио совпадают с человеческими и что 80 % генов, ассоциированных с человеческими заболеваниями, имеют свои аналоги у этих рыб163. Еще у них есть эквивалент почти каждого человеческого органа и сотни прозрачных развивающихся во внешней среде эмбрионов. Это сочетание признаков позволяет исследователям моделировать состояние человека в быстрорастущем, простом в уходе, насквозь понятном виде. В экспериментальные линии рыбок данио-рерио можно ввести генные мутации, чтобы изучить развитие генетики человеческих заболеваний, например мышечной дистрофии164, или создать модель сердечных аномалий, что позволит разработчикам лекарств протестировать соединения с возможным терапевтическим эффектом165.
Однако самым захватывающим стало открытие, что сердца этих рыбок способны полностью регенерировать после ампутации до 20 % их единственного желудочка. По общему признанию, после того как мы не так давно отказались от гладиаторских боев и мародерства, подобные типы ранений стали несколько менее распространенными среди людей, но это открытие оказало огромное влияние на исследования сердца. Ученые отметили, что у данио-рерио, переживших подобную ампутацию, быстро образуется сгусток, предотвращающий катастрофическую потерю крови. Однако по-настоящему уникально то166, что в течение 30–60 дней после травмы он заменяется полностью функциональными мышечными клетками167.
В зрелом сердце млекопитающего клетки сердечной мышцы (кардиомиоциты) перестают размножаться, то есть производить новые клетки. Сердце данио-рерио, напротив, способно не только создавать новые функциональные мышечные клетки, но и делать это без вовлечения стволовых клеток. О стволовых клетках ниже мы узнаем гораздо больше, но пока мы можем думать о них как о классе эмбриональных или зрелых клеток, которые в зависимости от действующего стимула могут развиваться в различные типы клеток.
У взрослых рыбок новые клетки сердечной мышцы происходят из ранее существовавших миоцитов. Когда определенная область сердца травмирована, неповрежденные миоциты возвращаются в репродуктивную фазу своего жизненного цикла и начинают производить новые функциональные кардиомиоциты – мышечные клетки, готовые к действию. Эти новые миоциты мигрируют в поврежденную область и заменяют рубцовую ткань, первоначально сформовавшуюся в ответ на рану. Одновременно сердце данио-рерио на «сверхсветовых» скоростях создает каркас из соединительной ткани: в поврежденной области быстро отрастают кровеносные сосуды, которые приносят коллагенсекретирующие клетки фибробласты168. Исследователи называют коллагеновый каркас, заложенный фибробластами, «регенеративным каркасом», и он служит структурной основой для формирования новой сердечной мышцы169.
Учитывая положительные стороны возможности восстановления функциональной сердечной мышцы, логично задаться вопросом: почему сердца млекопитающих не могут такого?
С эволюционной точки зрения наиболее вероятная причина заключается в том, что отсутствие этой способности на самом деле полезно – или, по крайней мере, было полезно для наших древних предков. Поскольку кардиомиоциты перестают делиться вскоре после рождения, они не так восприимчивы к генетическим мутациям, вызывающим рак. В результате рак сердца встречается крайне редко[127]. Поскольку все млекопитающие разделяют эту черту, очевидно, что она – древняя адаптация млекопитающих или, что вероятнее, еще более древнее приспособление, которое сформировалось у первых позвоночных, поскольку кроме данио-рерио только один вид, насколько известно, обладает способностью к регенерации сердца: разновидность североамериканского тритона (Notopthalamus viridescens).
Неспособность наших кардиомиоцитов делиться обнаруживает очевидный эволюционный смысл, если учесть, что наши далекие предки не были обременены дрянным питанием, основанным на фастфуде, ожирением, курением и другими недавно приобретенными плохими привычками, отягощающими сердце. Таким образом, эта адаптация служит прекрасным примером того, как наши органы развивались во время, сильно отличающееся от нашего собственного. Что до того, почему данио-рерио нарушают именно это правило позвоночных, – скорее всего, это результат полезной мутации, поскольку, если вы уродились крошечной, похожей на пескаря рыбкой (или таким же крошечным тритоном с красными пятнами), а значит, популярным пунктом меню для множества видов кусачих хищников, стоит иметь возможность починить свое сердце.
Но, независимо от того, как развивалась эта черта, неспособность человеческого сердца восстанавливаться для нас сейчас серьезная проблема, и наука предоставила нам возможность противостоять ей. Исследователи изучают несколько подходов, включающих идентификацию химических веществ, которые могли бы выполнять одно из следующих действий: стимулировать деление зрелых кардиомиоцитов; превращать клетки, например фибробласты, в кардиомиоциты; или заставлять сердечные стволовые клетки дифференцироваться в кардиомиоциты. Каждый из этих подходов – серьезная и сложная задача, особенно учитывая, что все они требуют и модификации поведения кровеносных сосудов сердца. В конце концов, любой потенциально омоложенной мышечной ткани понадобится полностью функциональное кровоснабжение, которое будет нести команде по восстановлению тканей питательные вещества и кислород.
Хотя удаление больших участков сердца данио-рерио вызывает мощную регенеративную реакцию, исследователям необходимо разработать модели рыбок, демонстрирующие аналогичную реакцию на более распространенные заболевания сердца человека. Поэтому сейчас ученые пытаются создать линии дарио-рерио для изучения аналогов нарушения функций сердечных клапанов, врожденных пороков сердца и проблем липидного обмена, например повышенного уровня холестерина170.
Учиться приходится многому, но исследователи надеются, что полученные знания о сердцах данио-рерио и других видов, не относящихся к млекопитающим, помогут однажды начать новую эру в терапевтической регенерации сердца171.
Учитывая, что люди генетически ближе к рептилиям, чем к рыбам, вполне логично, что рептилии также чрезвычайно ценны для медицинского сообщества. Темный тигровый питон (Python bivittatus) – еще один пример того, как нечеловеческие сердца помогают ученым разрабатывать методы лечения некоторых очень человеческих заболеваний.
Змею, о которой идет речь, легко отличить по характерным отметинам на голове, напоминающим наконечник стрелы. Она обитает в травянистых болотах, лесах и пещерах Юго-Восточной Азии. Темный тигровый питон обычно считается вторым или третьим по величине видом змей в мире, самка может достигать длины более 6 метров, обхватом приближаясь к телефонному столбу. Питон такого размера может весить около 136 килограммов[128]. Самцы намного меньше, обычно не длиннее 4,5 метра.
В детстве я держал одну из этих прекрасных рептилий, хотя моя была всего около 1,2 метра в длину. Тем не менее присутствие змеи в моем доме бесконечно восхищало меня и моих друзей, особенно во время кормления. Но не все так хорошо относились к il serpente, особенно моя мама и по крайней мере шестеро из восьми моих любимых тетушек Роуз[129]. Я также живо помню, что после того, как им сообщили об Элис, ребята, перестраивавшие наш дом на Лонг-Айленде, избегали моей комнаты, как будто это чумное отделение. С другой стороны, я был очарован спокойным поведением удава, тем, как он периодически линяет, и его способностью раздвигать челюсти, чтобы проглотить еженедельный набор мышей, каждая из которых размером была больше головы питона. Однако интерес медицинского сообщества к этой змее связан с тем, чего я не знал в детстве. И никто не знал. Это наблюдение сделали в 2005 году исследователи из Калифорнийского университета в Ирвине: в течение трех дней после приема пищи сердце темного тигрового питона увеличивается на 40 %172.
Я поговорил с Лесли Лейнванд, исследовательницей из Университета Колорадо в Боулдере, которая более 10 лет изучала этот феномен у темных тигровых питонов. Она объяснила, что необычная адаптация – это побочный продукт странного графика питания питона. В своей родной среде эта змея может целый год обходиться без еды, почти не страдая от негативных последствий, в то время как любое млекопитающее, попытавшееся совершить такой подвиг, погибнет. «И поэтому эти животные приспособились к экстремальным вещам, – сказала мне Лейнванд. – Одна из них – съедать огромное количество пищи, когда представляется возможность».
Как удавы и анаконды, питоны душат жертв. Они охотятся из засады на добычу, которая нередко весит вполовину больше них. Тот малыш, которого я держал ребенком, ел грызунов, но в дикой природе темные тигровые питоны охотятся на свиней, оленей и даже некрупных людей. Змеи усмиряют жертв несмертельным укусом, а потом быстро захватывают их в толстые кольца своих мускулистых тел. Сокращение их мышц заставляет грудную полость жертвы сжиматься, мешая ей наполнять легкие во время вдоха. Затем следует смерть от удушья. Вскоре после этого змея разворачивается и расцепляет челюсти (действительно интересное зрелище). Затем, начиная с головы, удав «следует» вдоль тела жертвы, в конце концов проглатывая свою еду целиком.