подробнее – в соответствующей главе).
Эта новая группа препаратов для устранения приступа мигрени получила название джепанты (gepants). Механизм их действия связан с блокадой рецептора CGRP, то есть той структуры на поверхности нервной клетки, через которую CGRP действует и вызывает боль. В настоящий момент в США доступны два подобных препарата – уброджепант и римеджепант. Еще несколько препаратов этой группы находятся в последних стадиях клинических исследований.
Также получили развитие и триптаны – появилось их новое семейство, которое называется дитаны, которые действуют только на особые подтипы серотониновых рецепторов (5HT-1F) и не оказывают влияние на сосуды. Пока есть только один препарат из этой группы – ласмидитан.
Также для лечения приступа мигрени в некоторых случаях очень важно использование дополнительных препаратов, которые улучшают моторику (движение) кишечника в нужном направлении. Нам очень важна скорость действия препаратов (триптанов, НПВП и других) для быстрого и полного устранения приступа мигрени, а для этого необходимо как можно быстрее доставить таблетку из желудка в кишечник, где он всасывается и действует. Но при мигрени очень часто движения желудка и кишечника довольно замедленны (или вообще все содержимое движется в другую сторону). Поэтому мы помогаем правильному движению назначением препаратов из группы гастрокинетиков. Часто используется домперидон (безрецептурный) и метоклопрамид (только по назначению врача).
Также в ряде случаев есть польза от сочетания триптанов и НПВП – они повышают эффективность друг друга. В Европе есть даже таблетка, где в составе одновременно находятся суматриптан и напроксен. Очень удобно.
Таким образом, для устранения приступа мы пробуем подобрать сначала простой препарат – НПВП или парацетамол, и чаще всего пациенты сами себе их назначают, так как они продаются без рецепта. Если они не очень эффективны, мы используем триптаны или комбинацию препаратов (триптан + гастрокинетик, НПВП + гастрокинетик, триптан+НПВП или триптан+НПВП+гастрокинетик).
Тут возникает важный вопрос – что значит эффективное устранение приступа мигрени?
Помните из истории болезни Ирины: «Врач ей сказал сменить курс капельниц на другой и выписал новые обезболивающие. Они чуть быстрее справлялись с болью, но она возвращалась к вечеру, приходилось принимать вторую таблетку за день».
Во-первых, важно полное устранение боли и, желательно, других беспокоящих симптомов (тошноты, повышенной чувствительности к свету и звуку) в течение двух часов от приема препарата (или быстрее).
Во-вторых, важно, чтобы приступ не возвращался в течение двух суток. Если боль утихла, но к вечеру или на следующее утро опять требуется прием обезболивающего, терапию нужно менять.
В-третьих, не бывает стопроцентно эффективных препаратов. Если в двух случаях из трех препарат сработал, то мы считаем его эффективным.
А также примите к сведению основные правила приема препаратов для устранения приступа мигрени:
1. Принимайте препарат как можно раньше в начале приступа – чем раньше выпьете, тем с большей вероятностью он пройдет надежно и быстро.
2. Принимайте дозу, рекомендованную врачом. Не делите на половинки или четвертинки в надежде, что поможет. Скорее нет – и вам придется допивать в течение дня оставшиеся половинки.
3. Запивайте таблетки достаточным количеством воды (не менее стакана), чтобы быстро всосались – таблетки должны растворяться. Помогите им.
И самое важное правило приема обезболивающих при мигрени — их нельзя пить более двух дней в неделю! Почему? Потому что избыточный прием любых обезболивающих при мигрени (или других формах первичных головных болей) приводит к совершенно обратному эффекту – появляется дополнительная головная боль «от обезболивающих». По-научному она называется абузусная или лекарственно-индуцированная головная боль. Она не очень сильная (оценивается всего 2–3 баллами по 10-балльной шкале), может возникать утром и заполнять промежутки между приступами мигрени. Как будто головная боль никак не может пройти окончательно и голова тяжелая, «не светлая». Врачи могут поставить такой диагноз, если ваша голова болит 15 дней в месяц и чаще и вы принимаете более 15 дней в месяц НПВП или простые обезболивающие или 10 и более дней в месяц комбинированные препараты или триптаны.
Коробка с обезболивающими одной из пациенток у меня на приеме. «Без этого я не выхожу из дома», – признается она
У Ирины, с которой я начал книгу, тоже был абузус. В четырех случаях из пяти абузусная головная боль – это осложнение мигрени, исход неправильного лечения. Отсрочка начала эффективной превентивной терапии мигрени, попытки решить проблему ноотропами и вазоактивными препаратами, манипуляциями с шеей, походы к остеопату и гомеопату, неправильное купирование приступа – вот прямые дороги к подобному типу боли. А тревога и депрессия, нарушения сна – неразлучные спутники абузуса.
Хронический прием обезболивающих может быть опасным для организма, повреждать желудок, печень, почки. И при этом не решать, а усугублять проблему головной боли. Абузус ломает жизнь, подчиняя все жизненные планы головной боли.
Абузус лечить очень трудно. Самая главная задача пациента – полностью отказаться от злоупотребляемого лекарства. А задача врача – сделать так, чтобы ваша потребность в обезболивающих была меньше, дать вам взамен другой препарат, убрать тревогу и вывести из депрессии.
Поэтому лучше не допускать развития этой головной боли. Что делать? Ни в коем случае не превышать порог двух дней приема обезболивающих в неделю! Но это не значит, что боль нужно терпеть – это тоже путь к хронизации заболевания. А решение такой ситуации – в следующем разделе.
Обычно приступ мигрени, даже без лечения, продолжается от 4 до 72 часов. Но иногда он может выходить за эти рамки и не отпускать несколько дней, недель или даже месяцев. То есть это все один приступ, который никак не может закончиться. Такое состояние получило название «мигренозный статус», и в этом случае нужна особая терапия, потому что обычные препараты перестают работать, а из-за рвоты таблетки не задерживаются в желудке и потому не могут нормально подействовать. В этом случае мы применяем другой подход: используем парентеральные препараты, то есть вводим их внутримышечно или внутривенно. Часто используется кеторолак (единственный в России НПВП в виде инъекций) или противорвотное средство метоклопрамид. Оба – рецептурные. Также можно использовать стероидные противовоспалительные средства, их еще называют глюкокортикоиды (дексаметазон), в виде капельниц. Эти препараты помогают предотвратить возврат головной боли. Но тоже применяются только по назначению врача. То есть если у вас мигренозный статус – бегом в клинику!
Обычно врачи не назначают никакой дополнительной терапии мигрени, если у пациента менее 4 приступов мигрени в месяц и он хорошо с ними справляется. Если же мигрень возникает чаще, то необходима дополнительная терапия – она называется профилактической. Но об этом тоже поговорим в следующем разделе.
Итак, подытожим:
• Могут помогать обычные обезболивающие или специальные препараты от мигрени (триптаны или препараты эрготамина).
• Для усиления эффекта можно добавлять противорвотные препараты.
• Приступ должен пройти в течение двух часов полностью и не вернуться в течение двух суток.
• Важно принимать рекомендованную врачом дозу, запивать стаканом воды и пить как можно раньше, в начале приступа.
• Нельзя принимать обезболивающие для устранения приступа мигрени чаще 8 дней в месяц (2 дня в неделю).
• Если пить обезболивающие часто – голова будет болеть от них (абузусная головная боль).
• Мигренозный статус лучше лечить уколами.
Делаем приступы реже: профилактика
На сегодняшний момент (2020 год) никто в мире, к сожалению, не в состоянии излечить мигрень. Но мы можем взять ее под контроль! «Назначить пациента боссом над мигренью», как говорят наши американские коллеги, а не наоборот. Контроль над отдельным эпизодом, приступом мигрени, мы обсудили в предыдущей главе, а сейчас поговорим о другом подходе, который дополняет устранение приступа, – профилактике мигрени.
Хотя, термин «профилактика» здесь не очень удачен, потому что мы привыкли под ним подразумевать, например, мытье рук для того, чтобы не заразиться какими-то инфекциями, или чистку зубов, чтобы избежать кариеса. Но в английском языке этот термин звучит немного по-другому: prevention («предотвращение»). То есть основной задачей этого вида терапии мигрени является снижение частоты приступов.
Условным порогом, когда мы можем вместе с пациентами считать, что профилактика оказалась эффективной – это снижение частоты приступов как минимум в два раза от исходного. Например, было 20 дней с мигренью в месяц до лечения, а после профилактики – 17 дней. Тут мы вряд ли можем говорить, что терапия сработала. И будем подбирать другой препарат или менять дозу текущего. А вот если после лечения у этого пациента частота снизилась с 20 дней с мигренью в месяц до 9 дней в месяц, то препараты считаются эффективными, и мы будем продолжать терапию. Оценка эффективности профилактики мигрени – это одна из основных задач дневника головной боли. Без него очень сложно понять и вспомнить, как часто и как сильно болела у вас голова до лечения.
ЦЕЛИ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ МИГРЕНИ
Некоторым пациентам профилактика нужна не только для снижения частоты приступов (или даже совсем не для этого). Важно, что в ее результате приступы могут стать менее интенсивными, сопутствующие боли симптомы (тошнота, дискомфорт от света и звуков) стать менее выраженными или совсем исчезнуть. Кроме того, приступы будет легче снимать, потому что, например, начнут помогать не только триптаны, но и обычные обезболивающие, которые раньше на пациента не действовали.
Когда мы назначаем профилактическую терапию?
1. Если у человека 4 и более приступа с мигренью в месяц, даже если они хорошо устраняются НПВП или триптанами.
2. Если 3 и более дней с мигренью, если приступы тяжело поддаются лечению.
3. Высокий риск развития абузусной головной боли.
4. Если есть особые формы мигрени с аурой (гемиплегическая мигрень, мигрень с длительной аурой, аура в виде потери сознания), то в этом случае и один приступ в месяц будет показанием к профилактике.
5. Желание пациента иметь меньше приступов мигрени.
Все препараты для профилактики мигрени с доказанной эффективностью (доказанной в особых рандомизированых плацебо-контролируемых клинических исследованиях) можно условно поделить на две группы:
1) препараты, которые пришли в лечение мигрени из совсем других областей медицины – будем называть эту группу «традиционные» препараты;
2) специальные препараты, разработанные для профилактики мигрени, – совсем новая, революционная терапия.
К «традиционным» лекарствам для профилактики мигрени относятся некоторые препараты из следующих групп:
– препараты для лечения эпилепсии (противоэпилептические);
– антидепрессанты;
– препараты для снижения артериального давления (бета-блокаторы, антагонисты ангиотензина II, ингибиторы АПФ);
– ботулинический токсин, который эффективен только при хронической мигрени – с частотой головной боли более 15 дней в месяц и должен вводиться по строго определенной методике, которая показала свою эффективность (схема введения PREEMPT); если же просто поколоть его «на глазок», это, конечно, сработает на уровне плацебо.
Когда мы рекомендуем профилактическое лечение при мигрени, очень важно объяснить пациенту, что мы назначаем некоторые препараты из указанных групп не потому, что у человека морщины, напряжение в мышцах, эпилепсия, повышенное артериальное давление или депрессия (хотя она встречается часто при мигрени). Мы их назначаем именно для снижения числа дней с мигренью, то есть они определенным образом (хоть мы и не знаем, каким именно) воздействуют на те зоны и процессы в нервной системе, которые отвечают за приступы мигрени и их учащение. Положа руку на сердце, никто из ученых и врачей точно не понимает, как все эти лекарства работают. Но эта терапия стандартна для лечения частой мигрени во всех странах мира.
Цит. по: Granot R. Botox for Migraine: Who is it for? What does it do? What does it feel like? [Электронный ресурс] / Dr. Ron Granot. – Режим доступа: https://eastneurology.com.au/2018/03/15/botox-for-migraine-who-is-it-for-what-does-it-do-what-does-it-feel-like/
Как эти медикаменты пришли в лечение мигрени? Честно говоря, по большей части случайно. Изначально они были разработаны для лечения совсем других заболеваний. Например, типичная история с ботулиническим токсином. Этот препарат активно используется для лечения мимических морщин, чаще у женщин. А у них и мигрень встречается часто. И в какой-то момент заметили, что пациентки, которым проводились инъекции ботокса, стали реже жаловаться на головные боли. Позже эта гипотеза была проверена уже в качественных рандомизированых плацебо-контролируемых клинических исследованиях, в которых участвовало больше одной тысячи пациентов. Оказалось, что он действительно помог больным, страдающим от мигрени, но только при особом ее типе – хронической мигрени, когда число дней с головной болью 15 и больше в месяц более трех месяцев подряд. А вот при мигрени менее 15 дней в месяц – ботокс был не лучше пустышки (плацебо).
Какие существуют особенности при выборе препарата для профилактики?
Когда мы подбираем терапию для больного, то ориентируемся в первую очередь на те плюсы и минусы, которые может человек получить. У каждого препарата может быть особый спектр побочных эффектов. Например, такой антидепрессант, как амитриптилин, может иногда вызывать сонливость, учащение ритма сердца, повышение аппетита и, соответственно, веса, сухость во рту. Конечно, эти нежелательные явления возникают не у всех пациентов, но мы обязаны про это рассказать, чтобы для человека они не стали неожиданностью. Кстати, иногда эти побочные эффекты могут быть совсем не побочными для конкретного человека, а даже желательными. Например, в случае с тем же амитриптилином, если у пациента наблюдается одновременно нарушение сна и потеря аппетита, то врач, конечно, в этой ситуации с большей вероятностью предпочтет этот препарат из-за его «бонусного» эффекта. Другой пример. У препарата топирамат, относящегося к группе эпилептических средств, бывают такие побочные эффекты, как трудности с обработкой информации (сложно думать), мурашки в кончиках пальцев, снижение аппетита и потеря веса. И в случае если у пациента исходный недостаток массы тела, то мы, конечно, не можем его назначить. Но при избыточной массе тела он даст дополнительные бонусы в виде уменьшения аппетита и веса.
И тут мы касаемся очень важного, практически ключевого в лечении любой болезни, в том числе и мигрени, момента. Выбор терапии, в том числе и профилактики мигрени, всегда ориентируется на запросы пациента. Решение о выборе терапии должно приниматься вместе с больным, 50 на 50 (конечно, если сам пациент этого хочет). Патерналистский подход, который практиковался в медицине (особенно в отечественной) столетиями, когда врач – царь и бог, назначающий только определенное лекарство: «Пей его и не задавай вопросов!» – менее эффективен. Мы должны обсуждать с пациентом его терапию, ее плюсы и минусы, что важно ему получить в итоге лечения, а что не очень. Мигрень не сокращает продолжительность жизни, но драматично снижает ее качество. Поэтому наша основная задача — повысить качество жизни пациента. И конечно, лечение не должно быть хуже болезни. Поэтому если пациент на фоне профилактической терапии испытывает какой-то дискомфорт из-за побочных эффектов, мы должны ее поменять, иначе в ней нет никакого смысла.
«Традиционные» средства для профилактики мигрени (антидепрессанты, противоэпилептические средства или препараты, влияющие на артериальное давление) назначают с минимально возможной дозировки для того, чтобы не возникали побочные эффекты. И постепенно каждые 5–7–10 дней повышают дозу, стремясь достигнуть рекомендованной дозы. То есть не назначаем препарат сразу в полной дозе, а стремимся подниматься к целевой дозе небольшими ступеньками. Например, препарат топирамат рекомендован в дозе 100 мг в сутки. Но мы начинаем с 25 мг, и каждую неделю поднимаемся на такое же количество: 50 мг, потом 75 мг и, наконец, 100 мг. Уже на этой рекомендованной дозе пациент должен провести 4–6 недель для того, чтобы понять – эффективна терапия или нет. Раньше этого срока сделать вывод, что терапия себя не оправдывает, к сожалению, невозможно. И конечно, такое медленное действие традиционной профилактической терапии не очень удобно как для врача, так и для пациента. Один из плюсов новых, современных лекарств заключается в том, что инъекции делаются раз в месяц и эффект некоторые пациенты ощущают уже через неделю.
Давайте поговорим об этой новой группе препаратов для профилактики мигрени, о моноклональных антителах к CGRP или к рецептору CGRP.
Можно сказать, что это третья революция в лечении мигрени (первая – синтез эрготамина в 1918 году, вторая – суматриптан в 1993 году). Речь идет о моноклональных антителах к белку CGRP или к рецептору CGRP. Они подавляют активность этого белка, уменьшая активность в системе тройничного нерва и, соответственно, понижая частоту и тяжесть приступов мигрени. Можно образно сказать, что они, как ручка громкости, «выкручивают» боль на минимум или совсем выключают.
МИГРЕНЬ – НЕВРОЛОГИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ
CGRP у многих пациентов определяет уровень боли в приступе мигрени
Что такое «моноклональные антитела»? Это особая группа лекарственных средств, которые используются в медицине с конца 1980-х годов.
Термин антитела в 2020-м коронавирусном году, когда пишется эта книга, у всех на слуху по понятным причинам. Но в двух словах напомню, что это специальные молекулы, которые вырабатываются нашей иммунной системой для борьбы с чужеродными агентами, в первую очередь – с инфекциями. Ключевая особенность антител заключается в том, что они, как ключ к замку, подходят только к одной мишени, против которой их создала иммунная система.
Именно поэтому гриппом мы можем болеть каждый год, потому что он часто изменяется (мутирует), и прошлогодние антитела его уже могут не узнать – и мы опять подхватываем вирус, хоть и перенесли заболевание год назад. А, например, антитела к туберкулезу или к таким заболеваниям, как коклюш, корь, краснуха, эффективны многие годы и даже десятилетия. Все потому, что возбудители этих болезней остаются неизменными, и наши антитела могут их распознать даже через много лет после прививки. Именно это свойство антител – высокая избирательность к мишени, против которой они были изобретены, и позволило использовать их в медицине. Слово моноклональные означает, что все антитела одинаковые, как клоны из «Звездных войн».
Антитело – это уникальный ключ, и если мы знаем конкретную мишень, то можем подобрать ключ, чтобы ее заблокировать. И этот ключ не подействует на остальные мишени
Возьмем пример из онкологии, где моноклональные антитела активно используются уже несколько десятилетий. Например, если мы знаем, что у раковых клеток есть особенность, например специфический рецептор на поверхности, которого нет или очень мало у здоровых клеток, то мы можем синтезировать в лаборатории специальные антитела против этого рецептора. И тогда нам не нужно будет убивать химиотерапией и хорошие, и плохие клетки, а таргетно (попадая точно в мишень) уничтожить только злокачественные.
Сейчас моноклональные антитела активно используются в различных областях медицины для лечения тех болезней (астма, рассеянный склероз, атеросклероз и др.), где есть уникальная мишень для антител.
Поэтому очень важно было найти тот молекулярный механизм, который отвечает за развитие приступа мигрени. И когда в результате многочисленных научных исследований обнаружили участие в патогенезе мигрени белка CGRP, это дало «зеленый свет» разработке таргетных препаратов.
На сегодняшний день есть четыре препарата моноклональных антител, которые влияют на путь CGRP. Это эренумаб, фреманезумаб, галканезумаб и эптинезумаб. Три первых препарата вводятся с помощью подкожных инъекций, а последний – внутривенно. Они уже начали появляться на рынках США и Европы начиная с 2018 года, а в России два из них (эренумаб и фреманезумаб) стали доступны с осени 2020 года.
Все четыре препарата очень похожи между собой по эффективности. Около 2/3 пациентов с эпизодической мигренью испытывают снижение частоты приступов в два раза и более. То есть достигают того самого показателя эффективности, о котором мы говорили в самом начале этого раздела. Например, было 12 дней с мигренью до терапии, а после терапии – не более 6 дней в месяц. Но это не предел эффективности для новой терапии. Оказалось, что некоторые пациенты с мигренью испытывают облегчение не только на 50, а на 75 или даже на 100 процентов! В исследованиях этих пациентов назвали суперреспондеры (суперответчики на терапию) – около 20 процентов больных (то есть каждый пятый) с мигренью избавляются от приступов на 100 процентов на фоне применения моноклональных антител, влияющих на путь CGRP. Это, конечно, феноменальный результат, который был недостижим на «традиционной» профилактической терапии мигрени! Режим дозирования этих препаратов очень удобен: инъекции нужно делать раз в месяц (эренумаб, фреманезумаб и галканезумаб) или раз в три месяца (фреманезумаб и эптинезумаб). Эффект терапии некоторые пациенты испытывают уже через неделю, но общая длительность курса составляет от 6 до 12 месяцев. Количество побочных эффектов у них незначительное. Люди в подавляющем большинстве случаев не замечают негативных явлений. Из часто встречающихся – боль, жжение и покраснение в месте инъекции.
Итак, задача профилактического лечения – сделать мигрень редкой, эпизодической. Но есть и другие цели. Например, на фоне профилактики у пациентов могут начать работать простые обезболивающие: если раньше помогали только триптаны, то теперь может сработать банальный парацетамол. Таким образом, приступы легче отвечают на терапию. Но даже если они не стали реже по частоте, то могут протекать более мягко и длиться не три дня, а один. Могут быть не такими интенсивными и не сопровождаться рвотой – человек может испытывать лишь небольшую тошноту. Это тоже задачи профилактической терапии. Но они индивидуальны. Пациент сам должен понимать, от каких проявлений мигрени он в первую очередь хочет избавиться. Например, кому-то важно спастись от повышенной чувствительности к свету. И вообще, даже если не уменьшилась частота возникновения боли, пациент будет рад, что на фоне профилактики он станет испытывать меньше дискомфорта. И, как мы уже обсудили, профилактика также защищает человека от возможной абузусной головной боли.
Хочу обратить внимание: ни у кого из пациентов мигрень не возникает сразу в виде частых приступов, например, сразу 15 дней в месяц и больше. Такого не бывает. Мигрень впервые в жизни всегда начинается с редких эпизодов, которые потом под воздействием определенных негативных факторов становятся частыми. Эти факторы врачи называют факторами риска прогрессирования мигрени, и пациентам их нужно хорошо знать. Потому что если мы сможем с помощью профилактического лечения взять под контроль частые приступы, но не уберем причины, по которым мигрень участилась, то после отмены профилактики недуг опять выйдет из-под контроля и участится. Или без устранения этих факторов мы в принципе не сможем подобрать эффективное лечение – они будут «стояночным тормозом», и как бы мы ни «газовали» с помощью лекарств, мигрень останется на месте. Об этом – в следующем разделе.
Итак, подытожим:
• профилактика снижает частоту приступов, делает их менее интенсивными;
• думаем о профилактике мигрени, если приступы случаются 4 раза в месяц и чаще;
• есть традиционная терапия и современная таргетная терапия;
• традиционная терапия – антидепрессанты, противоэпилептические препараты, препараты, снижающие артериальное давление, ботулинический токсин;
• таргетная терапия – влияющая на мигрень целенаправленно; это моноклональные антитела, блокирующие CGRP/ рецептор к CGRP, которые вводятся в виде уколов 1 раз в месяц или квартал;
• таргетная терапия более эффективна – результат появляется быстрее;
• любая терапия подбирается в зависимости от бонусов и минусов, которые могут иметь препараты, совместно с пациентом;
• цель профилактики – улучшить качество жизни.