[349]. Таким образом, активность различных тканей тела приблизительно синхронизирована с солнечным циклом. Но не идеально: цикл почек составляет примерно 24,5 часа, в то время как цикл клеток роговицы – около 21,5 часа. Этой грубой синхронизации достаточно для нормальной работы организма.
Двадцать с чем-то лет назад в клинику сна в Солт-Лейк-Сити пришла пациентка с серьезной проблемой. Она была жаворонком настолько, что уже ранним вечером ее клонило в сон. Обычно она ложилась в 19:30 и просыпалась в 4 часа утра. Во время лечения она упомянула, что у нескольких других членов ее большой семьи такая же проблема. Конечно, подобное заявление не могло не привлечь внимание генетика, поэтому Луис Птачек и его коллеги вскоре разыскали ее родственников. В итоге они нашли 29 человек из трех семей, которые были такими же экстремальными жаворонками, и назвали их состояние семейным синдромом раннего сна (familial advanced sleep phase syndrome, FASPS). Этот редкий признак – доминантный, то есть достаточно унаследовать копию гена от одного из родителей, чтобы он проявился. При анализе пациентов с FASPS было обнаружено, что многие ритмы их организма смещены на три-четыре часа вперед, включая пониженную ночную температуру тела и время дня, когда начинается выделение гормона мелатонина[350].
Несколько лет спустя группа Птачека объединила усилия с лабораторией Инь-Хуэй Фу[351], и вместе они обнаружили, что пациенты с подобными расстройствами сна – носители единичной мутации в гене PER2, которая нарушила его функции в циркадном ритме[352]. С тех пор были найдены и другие семьи с FASPS, с мутациями в других генах, кодирующих циркадный ритм: CRY2, PER3 и CK1DELTA (он взаимодействует с белками PER). Чтобы проверить свои результаты, исследователи воссоздали эти мутации в генах циркадного ритма у мышей. Животные проявляли раннюю активность, а ритмы температуры тела стали походить на ритмы пациентов с FASPS. Эти результаты очень интересны, но не стоит торопиться с выводом, что все экстремальные жаворонки возникли из-за мутаций в основных генах циркадных ритмов. У некоторых таких людей, похоже, нет мутаций ни в одном из этих генов.
Другая редкая семейная особенность сна – его короткая продолжительность. Пациентов с этим признаком называют людьми с врожденным коротким сном. Они спят около шести часов в сутки без вредных последствий для здоровья. Ученые нашли две семьи с врожденным коротким сном, и у обеих обнаружили мутации в гене DEC2, который, возможно, регулирует циркадный ритм (в литературе противоречивые данные на этот счет), но пока неясно, какую именно роль он выполняет[353]. У другой семьи с прирожденным коротким сном обнаружили мутацию в гене ADRB1. Когда Фу и Птачек с помощью генной инженерии воспроизвели эту мутацию у мышей, те тоже стали мало спать. Таким образом, связь между этим геном и обрабатывающими центрами сна стала понятна лучше. ADBR1 производит рецептор нейромедиатора, так называемый бета-1-адренергический рецептор, который участвует в регулировании электрической активности в области ствола мозга под названием “варолиев мост”, играющей важную роль при переходе от сна к бодрствованию[354]. На другом конце шкалы продолжительности сна находятся мыши, которые начинают подолгу спать, если вызвать определенную мутацию в гене SIK3, регулирующем ген циркадного ритма PER2[355]. Однако на момент написания этой книги еще не было ясно, влияют ли генетические изменения в SIK3 на продолжительность сна человека.
Такие редкие состояния, как FASPS и прирожденный короткий сон, попадают в левый хвост гауссовых распределений хронотипа и продолжительности сна, показанных на рис. 14. Могут ли изменения генов лежать в основе и более мелких вариаций сна в центральной части шкалы? На генетическую составляющую нормальных вариаций цикла сна указывают два факта. Во-первых, пилотное исследование, в котором для мониторинга сна однояйцевых и разнояйцевых близнецов использовались данные с фитнес-трекеров Fitbit, показало, что около 50 % изменчивости продолжительности сна и около 90 % изменчивости беспокойного сна имеют наследственную природу[356].
Во-вторых, в трех недавних крупных полногеномных исследованиях ассоциаций ученые пытались обнаружить варианты генов, помещающих нас на шкалу жаворонки-совы[357]. Все три исследования показали изменения одних и тех же четырех генов. Известно, что из этих четырех упомянутый выше PER2 и другой ген, RGS16, регулируют циркадные ритмы; третий ген, FBXL13, тоже может быть регулятором циркадных ритмов (в литературе пока нет определенного ответа на этот вопрос); а последний, AK5, вообще не имеет доказанной связи с циркадными ритмами. Размышляя об AK5 и других “нециркадных” генах (которые появились в двух или трех полногеномных исследованиях ассоциаций), следует помнить, что циркадные ритмы включаются световыми сигналами, поступающими с сетчатки глаза. Возможно, на хронотип могут влиять мутации в генах, вовлеченных в этот процесс. Например, экспрессирующихся в светочувствительных ганглионарных клетках, передающих световой сигнал от сетчатки к СЯГ.
Юджин Азерински был аспирантом в лаборатории сна Натаниэля Клейтмана при Чикагском университете и занимался тем, что делал энцефалограммы взрослых испытуемых перед сном. Записи показывали, что после засыпания ЭЭГ постепенно сменяется от резких, дергающихся колебаний к плавным и медленным. Исследователи тогда предполагали, что в этот момент человек погружается в глубокий сон, который будет продолжаться, пока испытуемый не проснется. Стандартная процедура заключалась в том, чтобы снимать показания ЭЭГ в течение 45 минут и зафиксировать переход к медленному сну, а затем выключить аппарат ради экономии бумаги из самописца, которая скапливалась на полу огромными грудами. Однажды вечером (это было в 1952 году) Азерински пришла в голову замечательная мысль привести в лабораторию своего восьмилетнего сына Армонда в качестве испытуемого. Примерно через 30 минут после того, как ребенок заснул, его отец увидел, что на электроэнцефалограмме появились плавные, медленные колебания, характерные для глубокого сна. Затем, к его огромному удивлению, ЭЭГ перешла в ритм, который больше походил на состояние бодрствования, хотя Армонд еще явно спал и был совершенно неподвижен. Фаза быстрого сна, связанная с быстрыми движениями глаз (REM), у взрослых начинается не раньше чем через полтора часа после засыпания. Однако у детей вроде Армонда это случается гораздо раньше.
Публикация результатов Азерински и Клейтмана в 1953 году стала переломным моментом в исследованиях сна, а в последующие годы описанная ими картина была существенно дополнена. Когда ученые оставили электроэнцефалографы на всю ночь (собирая за это время гигантскую стопку бумаги), они обнаружили, что цикл сна у взрослых составляет около 90 минут. Происходит уже упомянутый постепенный переход во все более глубокий сон, сопровождающийся синхронизацией ЭЭГ. Эту фазу сна называют медленным сном, и она подразделяется на четыре стадии, начиная от засыпания (стадия I) до глубокого сна (стадия IV). После IV стадии начинается переход к фазе быстрого сна. Завершение фазы быстрого сна отмечает конец цикла (рис. 16). Типичный ночной сон состоит из четырех или пяти таких циклов. С течением времени состав каждого цикла сна меняется, фаза быстрого сна становится пропорционально длиннее. В последнем цикле, до пробуждения, целых 50 % цикла сна может быть посвящено быстрой фазе. На протяжении жизни циклы сна у людей меняются, и доля быстрого сна снижается примерно с 50 % при рождении до 15 % у пожилых людей.
Фаза быстрого сна сопровождается многочисленными физиологическими изменениями: увеличением частоты дыхания и сердечного ритма, повышением кровяного давления и сексуальными реакциями – эрекцией пениса у мужчин, возбуждением сосков и клитора, а также появлением вагинальной смазки у женщин. Еще более поразительны изменения мышечного тонуса. В течение ночи типичный взрослый меняет позу около 40 раз, в основном не осознавая этого. Однако во время фазы быстрого сна человек вообще не шевелится, тело становится вялым и может находиться только в горизонтальном положении.
Фазу быстрого сна иногда называют парадоксальным сном, потому что ЭЭГ похожа на состояние бодрствования, но спящий, по сути, парализован. Отвечающие за движения центры мозга активно посылают сигналы в мышцы, однако эти импульсы блокируются на уровне ствола мозга тормозящим синаптическим процессом из другой части мозга и поэтому не доходят до мышц. Блокируются, однако, только команды, поступающие вниз по спинному мозгу, а не по черепным нервам, которые отходят от ствола мозга для контроля движений глаз и лица (и частоты сердечных сокращений через блуждающий нерв)[358]. Сбой этой блокады проявляется в состоянии, называемом нарушением фазы быстрого сна, которое характеризуется буйным поведением во время фазы быстро сна, предположительно сопровождающимся сновидениями. При этом человек часто причиняет увечья себе или другим. Например, он может брыкаться, пинаться, подпрыгивать и даже вскакивать с кровати. Расстройство фазы быстрого сна отличается от лунатизма, который происходит только во время фазы медленного сна.
Нарколепсия – редкое заболевание, которое обычно проявляется в подростковом возрасте. В течение нескольких дней или недель появляется все более сильное желание заснуть днем. Несмотря на хороший ночной сон и бодрость вскоре после пробуждения, подростки засыпают в классе, выполняя домашние задания, и, что весьма опасно, за рулем. Иногда дневная сонливость связана с увеличением веса. При нарколепсии фаза быстрого сна может начаться внезапно, в любое время, без предварительной стадии медленного сна. Это сопровождается похожими на сновидения галлюцинациями.