нской иммунной системы, которая называется IL-6[57]. Хорошо известно, что IL-6 запускает создание еще одной сигнальной молекулы иммунной системы, IL-17a, которая может передаваться от матери развивающемуся плоду.
Итак, Чой и Ху решили провести эксперимент по манипуляции уровня IL-17a у мышей. Таким образом они рассчитывали узнать, как материнская инфекция влияет на мозг развивающегося плода, в дальнейшем вызывая аутизм. Для имитации вирусной инфекции они воспользовались известным методом. Примерно на половине срока беременности мыши – в то время, когда у эмбриона формируется неокортекс головного мозга, – они вводили ей синтетическую двухцепочечную РНК. Затем дожидались, пока родившиеся мышата повзрослеют, и изучали их. Они сделали два удивительных открытия. Во-первых, от материнской инфекции страдают самые верхние слои неокортекса. Обычно неокортекс выглядит как пирог из шести слоев различной толщины. Но в различных местах мозга плода эти нормальные слои были нарушены торчащими наружу пучками нейронов. Когда эмбрион такой матери становится взрослым, у него возникают различные нарушения коры головного мозга, изменяющие местную электрическую активность и сосредоточенные в области S1DZ. Во-вторых, мыши демонстрировали симптомы аутистического спектра, включая затруднения в социальном взаимодействии и компульсивное поведение (в случае мышей это закапывание камушков). Важно, что, если мать заражается несколькими днями позже, к тому времени, когда слоистая структура неокортекса уже сформирована, ни нарушения мозговой структуры, ни поведенческие особенности аутистического спектра не возникают.
Следующий шаг в этом исследовании – понять, какие клеточные и молекулярные процессы связывают материнскую инфекцию с изменениями в развитии мозга. Заранее прошу прощения за то, что засыплю вас названиями молекул. Необязательно их запоминать. Важно, что это детальная, уникальная и проверяемая гипотеза о том, как материнская инфекция запускает аутизм, а не просто расплывчатые умозрительные рассуждения.
Двухцепочечная РНК, введенная матери, не может пройти через плацентарный барьер и оказаться в эмбрионе мыши, но заставляет клетки иммунной системы матери, так называемые дендритные клетки, вырабатывать сигнальные молекулы, воспалительные цитокины (рис. 4). Эти молекулы (с кошмарными названиями IL-6, IL-1-бета и IL-23) стимулируют еще один тип иммунных клеток (Т-хелпер 17), и те вырабатывают IL-17a – цитокин, содержание которого, как ранее обнаружили, повышено в крови детей-аутистов. IL-17a, производящийся в материнском организме, пересекает плацентарный барьер, попадает в пуповину и связывает рецепторы IL-17a в развивающихся нейронах неокортекса эмбриона. Когда в процесс выработки или в процесс выполнения сигнальных функций IL-17a материнского организма вмешивались путем молекулярных или генетических манипуляций, материнская инфекция уже не влияла на новую кору головного мозга и не приводила к аутизму мышат. И вишенка на торте: когда IL-17a напрямую вводили в мозг эмбриона, это также приводило к нарушениям неокортекса и аутистическому поведению[58].
Предположительно, когда материнская IL-17a связывает рецепторы в развивающихся мозговых клетках эмбриона, это вызывает изменения в экспрессии генов в этих клетках, и такие изменения ведут к возникновению поврежденных участков коры и аутизму. Эти результаты согласуются с данными о том, что при аутопсии взрослых людей, аутистов, иногда в неокортексе обнаруживаются похожие дефекты, а содержание IL-17a в крови у некоторых детей-аутистов выше[59].
Это потрясающие результаты. Они описывают молекулярные механизмы, которые могут объяснить хорошо установленную связь между материнским инфекционным заболеванием и увеличением заболеваемости аутизмом. А еще это путь к вероятной терапии: возможно, как-то повлияв на IL-17a или на изменения, которые она провоцирует в мозге эмбриона, можно предотвратить аутизм вследствие инфекционного заболевания матери. Но любопытно, что Чой и Ху не смогли повторить результаты эксперимента, проведя его на генетически идентичных мышах от другого заводчика. У мышей из Jackson Laboratory материнское инфекционное заболевание не повышало уровень IL-17a и не возникали изменения коры головного мозга и аутистическое поведение взрослых мышей. Тогда ученые заметили, что в кишечнике мышей из первого эксперимента, из компании Taconic Biosciences, живут безвредные бактерии (сегментированные филаментные бактерии, СФБ), в то время как у мышей из Jackson Laboratory их нет. И конечно же, стоило дать мышам из Taconic антибиотики, чтобы уничтожить бактерии, как материнская инфекция перестала вызывать аутизм, а когда в кишечник мышей от Jackson Laboratory поселили бактерии, эффект восстановился[60].
Оказалось, что сегментированные нитчатые бактерии позволяют клеткам Т-хелперам 17 дифференцироваться, и, таким образом, они начинают вырабатывать IL-17a, хотя механизм этого процесса еще до сих пор не изучен. Чтобы увеличилась секреция IL-17a, приводящая к мозговым нарушениям эмбриона, должно совпасть несколько факторов: самка мыши должна быть беременна, иметь в кишечнике нужные бактерии и должна быть заражена вирусом. Чтобы у мышат появился аутизм, все это должно случиться во время развития неокортекса эмбриона, примерно на 20-й день беременности мыши. Если это произойдет чуть раньше или чуть позже, то увеличение уровня IL-17a в результате инфекции не будет иметь последствий[61].
Конечно, нужно кое-что пояснить. Повреждения коры головного мозга, которые Ху и Чой обнаружили у эмбрионов мышей, не в точности такие же, как у людей-аутистов. И не любая аутопсия людей-аутистов показывает такие нарушения. Матери многих людей, страдающих расстройствами аутистического спектра, не перенесли вирусных инфекций во время беременности, так что IL-17a не полностью описывает происхождение аутизма. Напротив, многие женщины переносят грипп, а их дети не страдают ни аутизмом, ни шизофренией. Тем не менее эти результаты наводят на мысли об индивидуальности вот в каком ключе: и перенесенная матерью во время беременности инфекция, и микрофлора ее кишечника (и то, как эти факторы взаимодействуют) могут повлиять на наше нейрофизиологическое развитие.
Легко вообразить, что социальный опыт влияет на развитие личности каким-то иным образом, нежели физический опыт, о котором мы говорили, такой как материнская вирусная инфекция. Когда мы говорим о раннем социальном опыте, то используем слова вроде “привязанность”, “связь”, “эмоциональное тепло” и “пренебрежение”, они сильно отличаются от биологических терминов вроде IL-17a и дендритных клеток. Нужно ясно усвоить: эти поведенческие термины важны и полезны, но совершенно не предполагают, что социальный опыт влияет на нас каким-то особенным путем, к которому неприменима биология. Влияние на взрослого человека его социального опыта, такого как родительское пренебрежение, травля или воспитание, происходит путем биологических изменений мозга. И когда впоследствии сеансы психотерапии снимают негативные поведенческие эффекты, это тоже происходит с помощью изменений в мозге.
Вот пример. Мы знаем, что дети, не получающие в первые два года жизни достаточной любви и заботы, в дальнейшем часто имеют широкий спектр нейропсихологических проблем, таких как тревожность, депрессия и умственная отсталость. У них также выше частота соматических (не нейропсихологических) заболеваний, включая желудочно-кишечные и заболевания иммунной системы. Не так давно несколько исследований показали, что многие формы неблагоприятной социальной обстановки в раннем детстве, от отсутствия родительской любви и внимания до жесткой, непоследовательной дисциплины, вызывает несоразмерные реакции на стресс во время всей взрослой жизни и могут вносить свой вклад в нейропсихологические и соматические заболевания. Как минимум часть повышенного уровня стресса происходит в результате метилирования тех участков ДНК, которые подавляют экспрессию гена глюкокортикоидного рецептора в определенных зонах мозга[62]. С помощью гормональной обратной связи этот процесс увеличивает секрецию ключевого гормона стресса, кортиколиберина, нейронами гипоталамуса, и в результате возникают различные биологические последствия. Хотя метилирование гена глюкокортикоидного рецептора – лишь часть истории о том, как неблагоприятные социальные условия в раннем детстве влияют на индивидуальные характеристики взрослых, это важный пример. Он показывает, что можно объяснить эффекты раннего социального опыта в терминах известных молекулярных и клеточных сигналов.
Когда в 2017 году Саманта, любимая собачка Барбры Стрейзанд, находилась при смерти, знаменитая певица была безутешна и пыталась избежать потери любимого компаньона. А поскольку финансовое состояние ей это позволяло, она попросила ветеринара взять образцы с кожи живота и щеки Саманты и послала их вместе с чеком на 50 000 долларов техасской компании ViaGen Pets. С помощью технологий, разработанных в Сеульском государственном университете в Южной Корее, ученые ViaGen Pets смогли произвести из этих клеток щенков – генетических клонов Саманты. Сейчас Стрейзанд растит двух этих щенков, которых назвала Мисс Вайолет и Мисс Скарлетт. Но хотя Мисс Вайолет, Мисс Скарлетт и Саманта генетически идентичны, они не совсем одинаковы внешне и по темпераменту. “У них разный характер, – рассказала Стрейзанд. – Я жду, пока они повзрослеют, чтобы узнать, будут ли у них ее карие глаза и серьезность”[63].
То, что два клонированных щенка Стрейзанд – не точные копии как ее умершей собаки, так и друг друга, совершенно неудивительно. В конце концов, однояйцевые близнецы у людей имеют одинаковую ДНК, но все же, даже когда воспитываются вместе, отличаются и внешне, и характером. Эти различия описываются в руководствах для криминалистов. Хотя общее число завитков в человеческом отпечатке пальца примерно на 90 % наследственное