Давайте сначала обратимся к Мечникову, поскольку у него более впечатляющая борода. Этот русский зоолог тихо и трудолюбиво изучал на Сицилии пищеварительные системы морских беспозвоночных. Однажды, в 1882 году, разглядывая под микроскопом личинок морской звезды, он вдруг подумал, что подвижные клетки, которые он увидел внутри личинки, могут защищать этот организм от инфекции – подобно белым кровяным тельцам, которые (ученые тогда об этом уже знали) собираются вокруг воспаленных участков тела человека. Он воткнул в личинок шипы и на следующее утро обнаружил, что эти подвижные клетки перестали бесцельно плавать, а все сосредоточились вокруг мест укола. Дальнейшие эксперименты, сначала на беспозвоночных, а затем на кроликах, подтвердили его правоту: определенные белые кровяные тельца способны при определенных обстоятельствах атаковать, поглощать и переваривать захватчиков, тем самым защищая организм от инфекции. Он назвал такие клетки фагоцитами («поедающими клетками»).
Мечников не первым заметил это явление. Ученые и раньше обнаруживали бактерий внутри клеток, однако не понимали, что они там делают. Мечниковская фагоцитарная теория позволила связать воедино эти разрозненные наблюдения, дав первое логичное объяснение иммунитета, над которым бились Пастер и другие. Идея иммунитета как свойства организма в целом (а не как локализованных индивидуальных реакций, происходящих в месте заражения) не так уж очевидна. Благодаря Мечникову иммунология стала больше напоминать науку, а не просто область практической медицины.
Более того, Мечников первым сумел взглянуть на воспалительный процесс в нужном контексте. Ранее воспаление считалось «вредоносным» процессом, проблемой, которую нужно преодолевать. Мечников понял, что само по себе воспаление может и не быть проблемой, скорее, оно – часть процесса исцеления. Конечно, воспаление может приносить и вред (мы до сих пор используем противовоспалительные препараты), но отнюдь не потому, что оно дурно по самой своей сути, а потому, что иногда выходит из-под контроля.
Редкий ученый свободен от чрезмерного энтузиазма при оценке возможностей своей новой теории. Мечников не стал исключением. Он пустился объяснять при помощи своей теории самые разные вещи. Для него воспаление служило универсальным ответом организма на любые затруднения, внешнего или внутреннего происхождения. Фагоциты, по его мнению, отвечали за пожирание нейронов при нейродегенеративных заболеваниях и за пожирание пигмента в волосах (вызывая седину).
В основе мечниковских идей лежали теории Вирхова о клеточных причинах болезней. Им бросало вызов новое воплощение древней медицинской теории – гуморализма.
Ушли в прошлое представления о «четырех телесных гуморах», царствовавшие в медицине много веков. На их место пришло представление о том, что какие-то неклеточные элементы в крови отвечают за оборону организма против инфекционных агентов. В 1886 году Йозеф Фодор обнаружил, что сыворотка крови (жидкость, получаемая после того, как из крови отфильтруют все клетки) способна повреждать бактерии. Эмиль фон Беринг в 1890 году выяснил, что компоненты этой сыворотки (позже названные антителами) могут служить защитой от токсинов.
Последовали дальнейшие открытия. Завязалась жаркая научная битва. На одной стороне оказались целлюларисты («клеточники») – Мечников (который к тому времени уже работал в парижском Институте Пастера), его студенты и коллеги, по большей части французы. Они подчеркивали первостепенное значение клеточного иммунного отклика на инородные антигены. На другой стороне оказались гуморалисты, главным образом немцы. Они подчеркивали важность действия компонентов сыворотки – антител – и того, что мы называем теперь комплементарной реакцией.
Два лагеря разделились, грубо говоря, по государственным границам (отметим, что Франция и Германия тогда находились в весьма недружественных отношениях) и по границам междисциплинарным. В массе своей (встречались и исключения) целлюларисты вели рассуждения с биологической точки зрения. Для них иммунитет являлся результатом взаимодействия живой клетки с чужеродным антигеном. Гуморалисты же, напротив, скорее рассматривали иммунитет с химических позиций, уделяя главное внимание антителу. Откуда оно взялось? Как оно образуется? В чем причины его специфичности по отношению к антигену? В ту пору как раз пристально изучали специфичность белковых молекул, особенно ферментов, и антитела служили здесь очередным немаловажным примером.
Иммунобиологи и иммунохимики выделяли два разных круга проблем и применяли разные методы. Оба лагеря шагнули далеко вперед в понимании иммунных механизмов и применении этих знаний для решения клинических задач. Первая Нобелевская премия по физиологии и медицине (1901 года) присуждена фон Берингу – за разработку метода иммунной терапии дифтерита – за противодифтеритную сыворотку. Исследования в области иммунитета еще не раз награждались главной научной премией. Однако уже в первые годы XX века стала очевидна польза и целлюларистского, клеточного, и гуморалистского подхода. Вот почему Нобелевскую премию 1908 года разделили сторонники обоих. Иммунология считалась тогда модным направлением, и Нобелевские премии раздавались иммунологам направо и налево. Больше всего в этом смысле повезло гуморалистам.
Гуморалистский подход вообще впечатляет больше. Долгое время гуморальный иммунитет вообще занимал главное место в науке, а иммунитет клеточный ютился где-то на обочине. Во многом так происходило из-за того, что с антителами работать гораздо легче, чем с клетками. Их проще производить, анализировать, количественно оценивать. Проще изучать и их реакции. Клетки – сложные автономные образования, тогда как антитела – единичные молекулы (по общему мнению, правда, крупные). Так рассуждали ученые. Вот почему в течение нескольких десятилетий исследования антител приносили куда более интересные результаты.
Сегодня мы понимаем, что клеточный и гуморальный подход дополняют друг друга. Подобно слепцам, ощупывавшим слона в известной притче, первые иммунологи пытались определить «форму» иммунной системы по различным ее частям. Мы до сих пор не знаем во всех подробностях, как же выглядит этот слон. Может статься, это и не слон вовсе.
Чем занимается антитело?
Эти два конкурирующих подхода к иммунологии имели свои различия, но оба сходились в одном: они признавали идеи Дарвина и до известной степени принимали его логику. Канули в прошлое времена пастеровских возражений против идеи естественного отбора.
В мечниковской иммунобиологии было больше откровенного дарвинизма, чем в ее сопернице. Это видно даже по первой стадии становления теории Мечникова, когда он, наблюдая слипание клеток морской звезды, справедливо предположил, что этот тип клеток, который имеется у столь «низшего» существа, так отличающегося от нас по облику, можно обнаружить и у «высших» форм жизни, в том числе и у человека. Мечников рассматривал заболевание как нечто, что происходит не с одним организмом, а с двумя – хозяином и патогеном, представителями двух видов, пытающимися выжить. Мечников достаточно глубоко понимал этот процесс: он полагал, что здесь не какая-то игра с нулевой суммой (когда кто-то обязательно должен победить, а кто-то – проиграть), а целый диапазон возможных взаимоотношений (уже тогда он выдвинул идею пробиотиков, как мы их теперь называем).
Иммунохимики, будучи все-таки химиками, а не биологами, мало озадачивались идеями эволюционного развития. К тому же их мало волновали запутанные проблемы вроде аутоиммунных явлений. Главным предметом внимания иммунохимиков стали антитела. Но тут-то и возникла неувязка: антител оказалось слишком много.
Поначалу иммунологи и не подозревали, что существует такое большое количество инфекционных заболеваний. Следовало предположить, что человеческий организм обладает способностью вырабатывать антитела для всех существующих болезней, подобно тому, как он с самого рождения умеет вырабатывать ферменты, помогающие переварить всевозможные виды пищи.
Теория боковых цепей, предложенная Эрлихом в 1900 году, служит показательным примером теории отбора, предвосхитившей современные идеи иммунных рецепторов (и оказавшей большое влияние на развитие науки в целом). Эрлих полагал, что на поверхности иммунных клеток находятся «боковые цепи» белков, реагирующие на присутствие определенного антигена. Однако по мере накопления экспериментальных данных его идеи утратили свою привлекательность. Стало очевидно, что существует слишком много различных видов антигенов. Более того, выяснилось, что если синтезировать в лаборатории «искусственное» вещество и ввести его в организм животного, то организм будет отличнейшим образом вырабатывать антитела – к веществу, которого вообще нет в природе. Если мы предполагаем, что каждое антитело специфично по отношению к определенному патогену, тогда нужно, чтобы количество разновидностей антител совпадало с количеством разновидностей антигенов, а ведь числу возможных антигенов, похоже, нет предела. Откуда же тогда берутся специфичные антитела?
Если бы такой вопрос поставили всего столетием раньше, прозвучал бы ответ в рамках теории Божественного творения: Господь в неизреченной мудрости своей может снабдить организм в точности таким набором антител всевозможных типов, какой этому организму необходим. Но времена изменились, и подобное объяснение уже не удовлетворяло ученых.
Возникли теории, предполагавшие, что антитело – это на самом деле модифицированная форма антигена. При заражении антиген поглощается организмом, а затем каким-то образом перестраивается, становясь специфичным по отношению к своей исходной форме. Более поздние и более продуманные варианты такого подхода получили название инструкционистских теорий, поскольку они подразумевали, что антиген «инструктирует» антитела, какую форму им принять. Идея состояла в том, что при встрече с антигеном иммунные компоненты реагируют на него соответствующим образом. Иными словами, специфичности у антител вначале никакой нет; она возникает лишь как отклик на инфекцию.