Теория матричного копирования (refolding template theory), предложенная Лайнусом Полингом в 1940 году, как раз носит инструкционистский характер. Согласно его модели, антиген, попадая в организм, встречается с молекулой наивного антитела, которая затем как бы обертывается вокруг антигена, перенимая его форму. Затем эта «матрица» перемещается в клетку, вырабатывающую антитела, где форму матрицы можно будет воспроизвести, создавая любое количество специфичных антител того же типа.
Общая идея инструкционистских теорий кажется вполне логичной: она показывает, как возникает специфичность. Какое-то время инструкционистские теории пользовались довольно большой популярностью, однако в конечном счете каждую из них опровергли результаты экспериментальных исследований.
Вопрос разнообразия антител безумно сложен: организм словно бы избегает любых прямых путей создания такого огромного количества разновидностей антител – во всяком случае, таких путей, которые могут представить себе ученые. Проблему решили только в 1949 году, когда Фрэнк Макфарлейн Бёрнет предложил свою клонально-селекционную теорию. В сущности, это типичная селекционистская теория, к тому же дарвинистская до мозга костей. С первого взгляда она кажется неоправданно сложной. Однако эксперименты показали, что сложность у нее как раз достаточная.
Отбор
В последние несколько дней наша гостиная выглядит весьма своеобразно. Дело в том, что мой старший сын упорно пытается использовать пути для своего бронепоезда Томаса как модель Мельбурнской железной дороги. При этом он старательно сверяется с картой. Как и создатели настоящих железных дорог, он боролся с нехваткой пространства и материалов. Перед ним не вставали проблемы заторов или отказов оборудования, хотя, с другой стороны, компании Metro Trains вряд ли приходилось сражаться с полугодовалым младенцем, постоянно пытающимся оторвать половину линии и съесть ее.
Строить хорошие модели непросто, даже если вы знаете, как эта штука должна в конце концов выглядеть. Создавать научные модели (представляющие тот или иной аспект природы) еще труднее. Ученые вот уже больше века стараются понять, на что похож иммунитет. В 1967 году Нильс Ерне, датский иммунолог, лауреат Нобелевской премии 1984 года, предсказал, что в ближайшие 50 лет все проблемы иммунологии удастся «решить целиком и полностью». Почему он произнес эти слова? Оказался ли он прав?
Датчанин Ерне стал, наряду с Фрэнком Макфарлейном Бёрнетом, Дэвидом Толмеджем, Питером Медаваром, Густавом Носсалем, Джошуа Ледербергом и прочими, одной из главных движущих сил новой эпохи иммунологии – эпохи, которая заняла всю вторую половину XX века и, в общем-то, продолжается по сей день.
Это новое племя исследователей состояло из биологов, и вполне естественно, что по образу мысли они отличались от своих предшественников – иммунологов, больше ориентированных на химию. Химики привыкли мыслить реакциями, структурами, химическими связями. А биологи умеют мыслить популяциями, поколениями, генеалогическими линиями. Они задают вопросы, больше относящиеся к процессам, которые идут в организме, а не к тем, что идут в пробирке. Химическое мышление сыграло важнейшую роль для понимания того, что антитела делают, встречая антиген. Но этого оказалось недостаточно, чтобы понять, как антитела вообще появляются в тех или иных участках организма.
Начиная с послевоенных лет и затем в 1950-е и 1960-е годы хлынул целый поток иммунологических работ, авторы которых начали как-то разбираться во всей этой неразберихе. Исследования во многом опирались на недавно разработанный инструментарий молекулярной биологии и на открытия, которые он позволил сделать. Вся биология тогда переживала замечательный период стремительного прогресса и постоянных открытий. Такие штуки, как гены, вдруг перестали быть теоретическими понятиями, становясь реальными объектами, которые можно выделить, которыми можно манипулировать, которые можно изучать. Работу клеток (работу самой жизни) выясняли в лабораториях. И все это шло на пользу иммунологии. Не забудем, что именно в то время, в 1950–1960-е годы, появились эффективные вакцины против таких заболеваний, как грипп, полиомиелит и корь, спасшие миллионы жизней и избавившие человечество от страха перед этими болезными. Неудивительно, что в 1967 году Ерне проявлял такой оптимизм.
Модели, разработанные в середине прошлого века, до сих пор остаются актуальными: конечно, их модифицируют с учетом новейших открытий (как это всегда бывает в науке), но принципы остаются неизменными. Основные их идеи мы уже обсудили в предыдущих главах: организм создает широкий ряд клеток, вырабатывающих антитела; в ходе эмбрионального развития отсеиваются клетки, специфичные для аутоантигенов; прочие же клетки остаются в организме, циркулируя по нему, пока не появится чужеродный антиген, который и идентифицируется специфичной клеткой, после чего она осуществляет пролиферацию, производя множество идентичных копий самой себя, а эти копии начинают, в свою очередь, вырабатывать антитела.
Бёрнет выдвинул свою клонально-селекционную теорию (КСТ) в 1957 году, основываясь на идеях Ерне и Толмеджа. Именно КСТ заставила Бёрнета предположить, что загадка иммунитета решена: ему казалось, что КСТ объясняет главное, и теперь осталось лишь разобраться в кое-каких деталях.
К примеру, Бёрнет и его коллеги не знали, каким образом организм ухитряется вырабатывать так много разных типов антител. Среди ранних гипотез Бёрнета – своего рода генетический вариант инструкционистских теорий: он полагал, что молекула антигена может прижиматься к генетическому материалу, оставляя свой отпечаток в гене и тем самым предоставляя организму матрицу для производства антител. Сегодня нам известно, что гены действуют совсем не так. Через несколько лет после этого предположения Бёрнета биологи начали постепенно разбираться в работе генов, но проблема никуда не делась: судя по всему, организм производит немыслимое количество разных типов антител, так что генов для их кодирования просто не хватит. На этот счет выдвигались еще кое-какие гипотезы, но лишь в середине 1970-х Сусуму Тонегава сумел убедительно разрешить загадку разнообразия антител.
КСТ тесно связана с более общим понятием иммунного Я, хотя они и не тождественны. Клональная селекция – наблюдаемый факт: показано, что В– и Т-лимфоциты вырабатываются и отбраковываются так, как я это уже здесь описывал. Однако представление о том, что эти клетки претерпевают отбор по принципу «Я – не-Я», «свой – чужой», отражает не грубый факт, а наш способ мышления. Впрочем, такой подход весьма продуктивен, он приносит свои плоды вот уже больше полувека. Однако не следует забывать, что идея иммунного Я – лишь модель, метафора, позаимствованная у психологии, а с метафорами лучше обращаться поосторожнее. К тому же идея иммунного Я пережила много изменений и много критики с тех пор, как в 1949 году Бёрнет впервые предложил свою теорию иммунной толерантности.
Концепция иммунного Я, выдвинутая Бёрнетом, довольно неоднозначна: иммунная система может вести себя (да и часто ведет себя) безразлично по отношению к клеткам, которые не являются ее собственными (скажем, к нашим бактериям-симбионтам), но нередко борется против родных клеток организма – раковых (это хорошо) или нормальных (это вызывает аутоиммунные неприятности). Действительно ли наш организм действует исходя из такого разделения на Я и не-Я, на своих и чужих?
Хотя представление об иммунитете, определяющем «личность» организма, восходит еще к Мечникову, эта теория Я / не-Я возникла не как описание иммунной реакции на инфекционные болезни, а применительно к иммунной реакции на трансплантацию. Нетрудно вообразить специфичную иммунную реакцию на бактерии или вирусы. Но почему одно человеческое тело негативно реагирует на клетки, взятые из другого человеческого тела? И можем ли мы управлять этой реакцией, чтобы обеспечить успешную пересадку органов и тканей? Кроме того, практиков и теоретиков медицины начинала все больше интересовать проблема аутоиммунитета: почему организм вдруг ополчается против себя?
В последующие десятилетия ученые активно изучали механизмы, регулирующие такие реакции, и их, эти механизмы, в значительной мере удалось разъяснить. Был сделан огромный шаг вперед как в понимании иммунных процессов, так и в разработке методов лечения болезней и иммунных расстройств. Благодаря этим достижениям удалось выжить очень многим людям. Но для исполнения оптимистического прогноза Ерне остается совсем мало времени: на дворе уже почти 2017 год, однако пока решены далеко не все проблемы иммунологии.
В своей книге 2005 года «Как получить Нобелевскую премию: руководство для начинающих» австралийский иммунолог (и, подобно Ерне и Бёрнету, нобелевский лауреат) Питер Доэрти дает обзор своей отрасли науки, где уверенно предсказывает: «Я совершенно убежден, что если в конце XXI века какой-то историк науки будет, подобно мне, говорить об иммунологии, то он несомненно отметит: „Сто лет назад многие вопросы ученые даже не могли поставить, не говоря уж о том, чтобы знать ответы на них“».
Про нас-то не забудьте
Кстати о Доэрти. Возможно, вы заметили, что практически со времен зарождения иммунологии как науки те иммунологи, о которых я рассказывал, занимались главным образом антителами – их специфичностью, выработкой, отбором и так далее. Вы можете спросить: а как же все прочее?
Довольно долгое время изучением иммунных клеток, по большому счету, как-то пренебрегали. В мечниковских теориях занимает немалое место клеточный иммунитет, но целлюларисты проиграли гуморалистам, и на протяжении чуть ли не всего XX века ученые исследовали в основном гуморальный иммунитет – неклеточные иммунные компоненты, находящиеся в сыворотке крови.
«Это может показаться странным, – писал Нильс Ерне в 1977 году, – но 15 лет назад иммунологи еще разыскивали те клетки, где берут начало явления, которые они изучают уже 70 лет». Антитело – единичная белковая молекула, сама по себе достаточно сложная, однако изучать ее гораздо проще, чем целую клетку. К тому же антитела, как представлялось ученым, ответственны за все виды иммунной деятельности. Далеко не сразу иммунные клетки снова показались иммунологам достойным предметом для анализа.