Science 232 (1986): 1004. Это особенно интересно по двум причинам. Во-первых, тот факт, что главным агентом здесь является не прогестерон, а его метаболит (называемый 3-альфа-гидрокси-5-альфа-дигидропрогестероном), означает, что нужно отслеживать не только сколько прогестерона имеется, но и какая его часть преобразуется в метаболит. Особенно интересно с точки зрения менструального цикла, прогестерона, настроения и депрессии то, что эти метаболиты прогестерона прикрепляются к тому же рецепторному комплексу, который прикрепляет бензодиазепиновые транквилизаторы (подобные тем, которые продвигаются на рынок под названиями «Валиум» и «Либриум»), а также барбитуратные обезболивающие. Более того, в надлежащих дозах эти метаболиты прогестерона сами могут действовать как анестезирующие средства (такие «стероидные обезболивающие» использовались даже во время операций на людях). Никто еще не осознал до конца функциональную важность этого, но все полагают, что здесь происходит что-то очень интересное. Наконец, о том, каким образом эстроген и прогестерон могут изменять действие лекарств-антидепрессантов в мозге, см. Wilson, M., Dwuyer, K., and Roy, E., “Direct effects of ovarian hormones on antidepressant binding sites,” Brain Research Bulletin 22 (1989): 181. О том, что женщины расщепляют антидепрессанты в крови медленнее, чем мужчины, и поэтому больше этих лекарств поступает в мозг, сообщается в Biegon, A., and Samuel, D., “The in vivo distribution of an antidepressant drug (DMI) in male and female rats,” Psychopharmacology 65 (1979): 259. Обсуждение того, как люди с разным этническим происхождением различаются по своей чувствительности к различным психотропным препаратам, см. Holden, C., “New center to study therapies and ethnicity,” Science 251 (1991): 748.
362 Широкое рассмотрение связей между стрессом и депрессией см. в Gold, P., Goodwin, F., and Chrousos, G., “Clinical and biochemical manifestations of depression: relation to the neurobiology of stress,” New England Journal of Medicine 319 (1988): 348 (описывается модель, подобная той, которая предлагалась в этой главе, — модель генетического дефекта при депрессии как неспособность стресса стимулировать тирозин гидроксилазу); Zis, A., and Goodwin, F., “Major affective disorders as a recurrent illness: a critical review,” Archives of General Psychiatry 36 (1979): 385; Anisman, H., and Zacharko, R., “Depression: the predisposing influence of stress,” Behavioral and Brain Science 5 (1982): 89; Turner, R., and Beiser, M., “Major depression and depressive symptomatology among the physically disabled: assessing the role of chronic stress,” Journal of Nervous and Mental Disease 178 (1990): 343. Возникновение стресса у страдающих депрессией: Roberts, J., Ciesla, J., “Stress generation in the context of depressive disorders,” in Fink, G., ed., Encyclopedia of Stress, vol. 3, 512. Основные стрессоры, предшествующие первой глубокой депрессии: Brown, G., Harris, T., Social Origins of Depression (New York: Free Press, 1978); Brown, G., Harris, T., Hepworth, C., “Loss, humiliation and entrapment among women developing depression: a patient and non-patient comparison,” Psychological Medicine 25 (1995): 7. Несколько исследований, изучающих факторы, предсказывающие, кто окажется в депрессии в результате воздействия важных стрессоров, см. в Maciejewiski, P., Prigerson, H., Mazure, C., “Selfefficacy as a mediator between stressful life events and depressive symptoms: differences based on history of prior depression,” British Journal of Psychiatry 176 (2000): 373; Mitchell, P., Parker, G., Gladstone, G., Wilhelm, K., Austin, V., “Severity of stressful life events in first and subsequent episodes of depression: the relevance of depression subtype,” Journal of Affective Disorders 73 (2003): 245.
363 Генетическая предрасположенность: Caspi, A., Sugden, K., Moffitt, T., Taylor, A., Craig, I., Harrington, H., McClay, J., Mill, J., Martin, J., Braithwait, A., Poulton, R., “Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene,” Science 301 (2003): 386. Сходный результат получен на обезьянах: Bennett, A., Lesch, K., Heils, A., Long, J., Lorenz, J., Shoaf, S., Champoux, M., Suomi, S., Linnoila, M., Higley, J., “Early experience and serotonin transporter gene variation interact to influence primate CNS function,” Biological Psychiatry 7 (2002): 118.
364Низкие уровни глюкокортикоидов при атипичной депрессии: Gold, P., Chrousos, G., “Organization of the stress system and its dysregulation in melancholic and atypical depression: high versus low CRH/NE states,” Molecular Psychiatry 7 (2002): 254–75.
365 Обзор проблем обратной связи при депрессии: Pariante, C., Miller, A., “Glucocorticoid receptors in major depression: relevance to pathophysiology and treatment,” Biological Psychiatry 49 (2001): 391.
366 Внимательные читатели вспомнят об обсуждаемом на с. 248 тесте на подавление дексаметазона, показывающем, что организму пожилых людей бывает трудно прекратить выработку глюкокортикоидов. Здесь используется тот же самый тест. А очень внимательный читатель вспомнит, что при старении проблема прекращения выработки глюкокортикоидов — «резистентность к дексаметазону» — вероятно, является результатом повреждения той части мозга, которая способствует прекращению стрессовой реакции, когда вырабатывается повышенное количество глюкокортикоидов. Имеет ли место подобное повреждение при депрессии? Как мы увидим, это бывает у некоторых людей, долгое время страдающих депрессией. Однако повышенный уровень глюкокортикоидов имеет место у людей с депрессией и в том случае, если их мозг не поврежден. Скорее всего, длительный стресс сокращает число глюкокортикоидных рецепторов в этой части мозга, делая нейроны менее чувствительными к содержанию этого гормона в крови.
367 Стресс изменяет нейрохимические процессы, имеющие отношение к депрессии: Tafet, G., Bernardini, R., “Psychoneuroendocrinological links between chronic stress and depression,” Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 27 (2003): 893; Sabban, E., Kvetnansky, R., “Stress-triggered activation of gene expression in catecholaminergic systems: dynamics of transcriptional events,” Trends in Neurosciences 24 (2001): 91. Об интересной связи между глюкокортикоидами и нейрохимией серотонина см. в Glatz, K., Mossner, R., Heils, A., Lesch, K., “Glucocorticoid-regulated human serotonin transporter (5-HTT) expression is modulated by the 5-HTT gene-promoter-linked polymorphic region,” Journal of Neurochemistry 86 (2003): 1072. Также: van Riel, E., Meijer, O., Steenbergen, P., Joels, M., “Chronic unpredictable stress causes attenuation of serotonin responses in cornu ammonis 1 pyramidal neurons,” Neuroscience 120 (2003): 649. Демонстрацию того, что неконтролируемый стресс вызывает неконтролируемое изменение нейрохимии серотонина, см. в Bland, S., Twining, C., Watkins, L., Maier, S., “Stressor controllability modulates stress-induced serotonin but not dopamine efflux in the nucleus accumbens shell,” Synapse 49 (2003): 206.
368Последствия повышения уровней глюкокортикоидов при депрессии: иммунитет: Irwin, M., “Depression and immunity,” in Ader, R., Felten, D., Cohen, N., eds., Psychoneuroimmunology, 3d ed. (San Diego: Academic Press, 2001), vol. 2, 383. Остеопороз: Cizza, G., Ravn, P., Chrousos, G., Gold, P., “Depression: a major, unrecognized risk factor for osteoporosis?” Trends in Endocrinology and Metabolism 12 (2001): 198. Болезни сердца: Penninx, B., Beekman, A., Honig, A., Deeg, D., Schoevers, R., van Eijk, J., van Tilburg, W., “Depression and cardiac mortality: results from a community-based longitudinal study,” Archives of General Psychiatry 58 (2001): 229; Ferketich, A., Schwartzbaum, J., Frid, J., Moeschberger, M., “Depression as an antecedent to heart disease among women and men in the NHANES I study,” National Health and Nutrition Examination Survey, Archives of Internal Medicine 9 (2000): 1261; Grippoa, A., Johnson, A., “Biological mechanisms in the relationship between depression and heart disease,” Neuroscience and Biobehavioral Reviews 26 (2002): 941.
369Атрофия гиппокампа при депрессии: Sheline, Y., Wang, P., Gado, M., Csernansky, J., Vannier, M., “Hippocampal atrophy in recurrent major depression,” Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 93 (1996): 3908–4003; Sheline, Y., Sanghavi, M., Mintun, M., Gado, M., “Depression duration but not age predicts hippocampal volume loss in medical healthy women with recurrent major depression,” Journal of Neuroscience 19 (1999): 5034–41; Bremner, J., Narayan, M., Anderson, E., Staib, L., Miller, H., Charney, D., “Hippocampal volume reduction in major depression,” American Journal of Psychiatry 157 (2000): 115–27; Sheline, Y., Gado, M., Kraemer, H., “Untreated depression and hippocampal volume loss,” American Journal of Psychiatry 160 (2003): 1516; MacQueen, G., Campbell, S., McEwen, B., Macdonald, K., Amano, S., Joffe, R., Nahmias, C., Young, L., “Course of illness, hippocampal function, and hippocampal volume in major depression,” Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 100 (2002): 1387. Атрофия коры лобных долей: Lai, T., Payne, M.E., Byrum, C.E., Steffens, D.C., Krishnan, K.R., “Reduction of orbital frontal cortex volume in geriatric depression,” Biological Psychiatry 48 (2000): 971; Rajkowska, G., Miguel-Hidalgo, J., Wei, J., Pittman, S., Dilley, G., Overholser, J., Meltzer, H., Stockmeier, C., “Morphometric evidence for neuronal and glial prefrontal cell pathology in major depression,” Biological Psychiatry 45 (1999): 1085. Sanchez, M., Young, L., Plotsky, P., Insel, T., “Distribution of corticosteroid receptors in the rhesus brain: relative absence of GR in the hippocampal formation,”