работкой глюкокортикоидов. Вспомним, что эмбрион «учится» реагировать на внешний мир, «запоминая» например, сколько в нем стрессов. Эмбрион улавливает сигналы стресса от матери, поскольку глюкокортикоиды легко поступают в его кровеносную систему, и чем больше глюкокортикоидов, тем быстрее эмбрион «понимает», что во внешнем мире полным-полно стрессов. Результат? Будь готов к этому жестокому миру: вырабатывай много глюкокортикоидов127. Крысы, подвергавшиеся стрессу в пренатальный период, превращаются во взрослых с повышенным уровнем глюкокортикоидов — в зависимости от исследования у них отмечается повышенный базовый уровень глюкокортикоидов, более выраженная реакция на стресс и/или медленное и неполное восстановление после нее. Возможно, пожизненное программирование происходит из-за постоянного уменьшения в определенной части мозга количества рецепторов, реагирующих на глюкокортикоиды.128 Определенный отдел головного мозга отвечает за отключение реакции на стресс, угнетая выделение КРГ. Чем меньше глюкокортикоидных рецепторов, тем меньше чувствительности к сигналам гормонов и тем менее эффективно подавляется последующая выработка глюкокортикоидов. Результат — пожизненная склонность к их повышенному уровню.129
Можно ли утверждать, что выработка глюкокортикоидов беременной самкой, переживающей стресс, дает начало этим постоянным изменениям в физиологии потомства? Похоже, что да. Этот эффект отмечен у многих видов, включая нечеловекообразных приматов, когда беременных самок не подвергали стрессу, а вводили им глюкокортикоиды.
Не столь обширная, но весьма убедительная литература показывает, что пренатальный стресс программирует человека на более высокий уровень глюкокортикоидов во взрослой жизни. В таких исследованиях низкий вес при рождении (с учетом роста) используется в качестве суррогатного маркера для стрессоров во время беременности, и чем ниже вес при рождении, тем выше базовый уровень глюкокортикоидов у взрослых в возрасте от 20 до 70 лет; эта взаимосвязь становится еще более явной, если низкий вес при рождении сочетается с недоношенностью130.
Слишком большое количество глюкокортикоидов в эмбриональный период, видимо, также способствует пожизненному увеличению риска метаболического синдрома131. Например, если эмбрион крысы, овцы или нечеловекообразного примата получает большое количество синтетических глюкокортикоидов на последних стадиях беременности (когда они вводятся матери), у этого эмбриона увеличится риск развития симптомов метаболического синдрома во взрослой жизни. Как это происходит? Вероятная последовательность такова: высокий уровень глюкокортикоидов в пренатальный период приводит к повышенному уровню глюкокортикоидов во взрослой жизни, а это увеличивает риск метаболического синдрома. Тем читателям, которые еще не забыли, о чем мы говорили в предыдущих главах, будет несложно вспомнить, как избыток глюкокортикоидов во взрослой жизни может увеличить риск ожирения, диабета второго типа и гипертонии. Несмотря на эти потенциальные взаимосвязи, повышенный уровень глюкокортикоидов во взрослой жизни, вероятно, лишь один из признаков, связывающих пренатальный стресс с метаболическим синдромом у взрослого человека.132
Итак, теперь мы имеем гипертонию, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, ожирение и избыток глюкокортикоидов. Давайте еще больше усложним ситуацию. Как насчет репродуктивной системы? Обширная литература показывает, что если подвергнуть беременных крыс стрессу, это «феминизирует» мужские эмбрионы. Став взрослыми, они будут менее сексуально активными, и их гениталии будут менее развитыми. Как мы увидим в следующей главе, стресс угнетает выработку тестостерона и, кажется, это происходит даже у мужских эмбрионов. Кроме того, у глюкокортикоидов и тестостерона — похожая химическая структура (и то и другое — «стероидные» гормоны), и избыток глюкокортикоидов у эмбриона может засорять и блокировать рецепторы тестостерона. В итоге влияние тестостерона снижается.
Больше проблем с ЗВФП. Если подвергнуть беременную крысу серьезному стрессу, у ее потомства разовьется повышенная тревожность133. Как понять, что крыса тревожна? Вы помещаете ее в новое (и поэтому по определению пугающее) окружение; сколько времени ей понадобится, чтобы его исследовать? Или можно использовать тот факт, что крысы — ночные животные и не любят яркого света. Возьмите голодную крысу и положите немного еды в центр ярко освещенной клетки; как быстро крыса подойдет к еде? Насколько легко крыса способна учиться в новом окружении или взаимодействовать с незнакомыми крысами? Насколько обильна у нее дефекация в новой обстановке?134 Крысы, пережившие стресс в пренатальный период, став взрослыми, пассивны в ярко освещенном помещении, неспособны учиться в новом окружении, и у них очень обильная дефекация. Печальная картина. Как мы увидим в главе 15, тревожность связана со структурой мозга, которая называется «миндалевидное тело», и пренатальный стресс задает пожизненный тип ее функционирования, связанный с высокой тревожностью. В миндалевидном теле возникает больше рецепторов (то есть оно становится более чувствительным) к глюкокортикоидам, больше нейромедиаторов, вызывающих тревожность, и меньше рецепторов для химического компонента, снижающего тревожность135. Приводит ли пренатальный стресс у человека к повышенной тревожности во взрослом возрасте? У людей этот вопрос изучать сложно, поскольку трудно найти матерей, испытывавших тревожность только во время беременности или только тогда, когда ребенок был маленьким, но не в обоих случаях сразу. Поэтому относительно человека данных пока недостаточно.136
Наконец, в главе 10 мы рассмотрим, как избыток стресса может негативно влиять на мозг, особенно на развивающийся. У крыс, переживших пренатальный стресс, во взрослом возрасте отмечается меньше связей между нейронами в области мозга, связанной с обучением и памятью, у них чаще возникают расстройства памяти в старости, а у нечеловекообразных приматов, переживших пренатальный стресс, возникают проблемы с памятью и также формируется меньше нейронов. Исследования с участием людей проводить довольно сложно по тем же причинам, что и изучать связь пренатального стресса с риском повышенной тревожности. Тем не менее множество исследований показывают, что у детей, переживших пренатальный стресс, при рождении меньше размер головы (что, конечно, согласуется с общим малым весом). Однако неясно, говорит ли размер головы при рождении о том, сколько дипломов будет у этого ребенка 30 лет спустя.
Заключительная часть истории заболеваний ЗВФП настолько увлекательна, что даже заставила меня на несколько минут выйти из состояния тревожного родителя и восхититься красотой биологии.
Предположим, у вас есть эмбрион, который подвергся серьезному стрессу, скажем пережил недоедание. В результате у него развился бережливый метаболизм. Это женский эмбрион, он рождается, становится взрослым и беременеет. Эта самка потребляет нормальное количество еды. Но благодаря бережливому метаболизму она хорошо умеет хранить питательные вещества на случай, если голод когда-нибудь вернется снова. Поэтому ее организм захватывает львиную долю питательных веществ для себя, а эмбриону достается очень мало. Другими словами, она ест столько же, сколько и другие беременные, но ее эмбрион получает меньше питательных веществ, чем другие эмбрионы, оказываясь в ситуации умеренного недоедания. Это программирует137 его на более умеренную версию бережливого метаболизма. И когда этот эмбрион рождается, становится взрослым и беременеет...
Другими словами, склонность к ЗВФП может передаваться через поколения, без всякой генетики. Это происходит не из-за общих генов, но из-за общей окружающей среды, а именно из-за общей кровеносной системы матери и плода во время беременности.
Поразительно! Именно этот феномен был замечен у жителей Голландии, переживших голодную зиму: их внуки часто рождаются с низким весом. Это проявляется и в других сферах. Выберите наугад несколько крыс и кормите их так, чтобы во время беременности у них развилось ожирение. В результате у их потомства, которое кормят нормальной пищей, вырастет риск ожирения. У их внуков тоже. Точно так же у людей, страдающих диабетом второго типа, во время беременности увеличивается риск этого заболевания у потомства, даже при условии контроля веса. Но погодите — голод означает меньше питательных веществ в крови, а наличие диабета второго типа — наоборот, больше. Как это может привести к развитию бережливого метаболизма у эмбриона? Не забывайте, что в случае диабета мы увеличили уровень глюкозы в крови, потому что организм не может хранить питательные вещества. Вспомните, о чем мы говорили в главе 4, — когда перекормленные жировые клетки становятся стойкими к инсулину, они вырабатывают гормоны, которые убеждают другие жировые клетки и мышцы последовать их примеру. Эти гормоны попадают в систему кровообращения эмбриона. И тогда у вас есть мама, стойкая к инсулину, потому что она запасла слишком много энергии, и она вырабатывает гормоны, из-за которых эмбрион нормального веса тоже начинает хуже аккумулировать энергию. В итоге эмбрион теряет вес и начинает смотреть на мир с точки зрения бережливого метаболизма.
Так что подвергните эмбрион действию большого количества глюкокортикоидов, и для него увеличится риск ожирения, гипертонии, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета второго типа, возникнет слабость репродуктивной системы, тревожность и ослабленное развитие мозга. А может быть, все это ждет и его потомков. Ну что, вы уже пожалели, что поссорились по поводу того, делать ли видеосъемку родов? А теперь пора перейти к следующей порции проблем.
Постнатальный стресс
Очевидный вопрос, с которого стоит начать этот раздел, заключается в том, оказывает ли постнатальный стресс пожизненное негативное влияние на развитие организма?
Конечно, это возможно. Для начала, каков самый серьезный стресс, который может случиться с детенышем крысы? Оказаться без матери (если при этом он получает достаточно пищи). Работа, проведенная Полом Плоцки в Университете Эмори, показывает, что лишение матери вызывает у крыс такие же последствия, что и пренатальный стресс: увеличение уровня глюкокортикоидов во время стресса и слабое восстановление после него, повышение тревожности и те же самые изменения в миндалевидном теле, что и у взрослых, переживших пренатальный стресс. А также замедленное развитие отделов мозга, ответственных за обучение и память. Отделите детеныша макаки-резуса от матери, и у него вырастет уровень глюкокортикоидов.138