Процесс продолжается. Накапливается аммиак, крайне вредный для наших нейронов: он вызывает сонливость днем и, как это ни парадоксально, лишает сна ночью. Такая инверсия суточного ритма сама по себе чревата вредными последствиями для нашего организма. Иногда плохо выводится соль, и появляются выраженные отеки, — чтобы избежать их, потребление соли следует ограничить.
Поддержание нормального уровня сахара в крови также затруднено: печень не в состоянии хранить достаточное количество углеводов, запасы быстро истощаются, и может развиться очень тяжелая, даже смертельная гипогликемия.
В университете нас учили тому, что считалось незыблемой истиной: цирроз необратим. Но в последующие годы эта истина серьезно пошатнулась. Я наблюдал за пациентами, у которых это заболевание развилось вследствие гепатита С — а он теперь излечим. И с ними я стал свидетелем этого явления, похожего на чудо: самопроизвольного запуска процесса фибринолиза, в результате которого происходит уменьшение объема фиброзной ткани, появляются здоровые клетки и печень исцеляется от цирроза.
Однако реальная проблема возникает, когда циррозом страдает беременная женщина. К счастью, подобные случаи встречаются нечасто: цирроз развивается довольно долго и редко достигает опасной стадии у еще молодой беременной женщины. Если это все- таки происходит, то осложнения обычно связаны с давлением фиброзной ткани на сосуды печени. Это похоже на перекрученный поливальный шланг, в который поступает вода: в месте перегиба возрастает давление, шланг разбухает и — в худшем случае — лопается. В печени фиброзная ткань будет блокировать кровь, и это повысит давление в венах.
Ребенок, находящийся в утробе матери, уже создает повышенное давление в венах. Во время родов, при схватках, это давление существенно возрастает. В результате нагрузка на вены становится настолько высока, что возникает риск разрыва. Если одна из них лопнет, внутреннее кровотечение гарантировано. Вот почему в случае цирроза необходимо тщательно продумать вопрос возможности беременности. Женщина подвергает риску жизнь будущего ребенка и свою собственную. Такая беременность требует тщательного наблюдения и родоразрешения с помощью кесарева сечения, часто проводимого раньше срока.
Среди моих пациентов была 38-летняя женщина. У нее развился цирроз печени, а уплотненная печень сдавила вены, заблокировав ток крови по ним, что вызвало у нее варикозное расширение вен пищевода, сопровождающееся риском возникновения внутреннего кровотечения. Она во что бы то ни стало хотела завести ребенка, забеременела и, несмотря на мои рекомендации, решила рожать в срок, естественным путем. Ребенок умер в утробе, вне всяких сомнений, из-за недостатка кислорода. На следующий год она снова забеременела. На этот раз ей было сделано кесарево сечение, чуть раньше срока. И она, и ребенок были спасены.
Скрининговое обследование для раннего выявления цирроза не предлагается так широко, как скрининг сахарного диабета или рака молочной железы, потому что неизвестно, является ли это экономически выгодным. Однако оно достаточно точно, просто в выполнении и неинвазивно. Его осуществляют с помощью анализа крови и эластометрии. Помещенный на кожу датчик посылает в печень небольшой импульс — своего рода легкий, совершенно безболезненный толчок. Прибор измеряет скорость импульса: чем тверже печень, тем быстрее он распространяется. Это также позволяет оценить количество жира в печени. Как и все исследования, он не на 100 % точен, но может дать очень ценную информацию. При необходимости эластометрию можно дополнить ультразвуковым исследованием, также безболезненным, которое позволяет наглядно рассмотреть печень, измерить ее размер, проверить форму и оценить примерное количество содержащегося в ней жира.
Лично я рекомендую этот тест всем из группы риска: пациентам старше 50 лет, тем, кто выпивает более двух-трех порций спиртных напитков в день, имеет избыточный вес, высокий уровень триглицеридов и ГГТ, страдает сахарным диабетом или мог быть подвержен заражению вирусами, опасными для печени, такими как вирусы гепатита В и С. Довольно длинный список! И при этом отнюдь не полный…
На данный момент все надежды в отношении цирроза возложены на стоящую во главе угла необходимость выявления и устранения факторов, вызывающих заболевание. Увеличение числа больных циррозом заставляет фармацевтическую промышленность проявлять к нему пристальный интерес. В настоящее время ведутся испытания новых препаратов, способных запускать процесс фибринолиза и таким образом приводить к уменьшению выраженности цирроза. На момент написания этой книги уже проводятся исследования этих соединений на мышах. Если их результаты окажутся убедительными, следующим шагом будут исследования у человека. Но они могут занять несколько лет.
Однако, если печень продолжает испытывать негативное воздействие, если пациенты предпочитают закрывать глаза и ничего не замечать, цирроз может стать причиной первичного рака печени — гепатоцеллюлярной карциномы. К счастью, не каждый цирроз перерастает в рак, особенно если пациент находится под регулярным наблюдением: этот риск составляет около 3 % в год (так что в 97 % случаев ничего не произойдет). Тем не менее за последние несколько лет число случаев рака печени увеличилось в пять раз…
Давайте разберем причины этого типа рака и способы его профилактики. Алкоголь: не превышаем рекомендованные максимальные дозы. Плохое питание: воздерживаемся от чрезмерного употребления сахара, фруктозы и жира, едим здоровую пищу. Гепатит В: защищаемся, делаем прививки себе и детям. Гепатит С: делаем простой скрининг и, если тест положительный, проходим курс лечения, которое тоже стало простым. Проверяемся на возможный избыток железа. А в случае цирроза печени необходимо каждые полгода проводить ультразвуковое исследование, чтобы выявить возможный рак на самых ранних стадиях. Позаботившись о своей печени, вы можете предотвратить 90 % ее злокачественных опухолей.
Тем не менее остается еще 10 % случаев рака, с которыми мы ничего не можем поделать. Они связаны с факторами окружающей среды, воздействием токсичных растворителей и простым невезением. Также причина может быть в афлатоксине, который вырабатывается плесенью в жарких и влажных условиях, например в странах Африки или Юго-Восточной Азии. Для образования этого токсина необходимы жиры, поэтому он находится в таких пищевых продуктах, как арахис, семена подсолнечника, грецкие орехи, фисташки или миндаль. Для этих продуктов Европейская комиссия, к счастью, установила очень низкий разрешенный объем закупок. А вот для людей, работающих в этих отраслях в странах- производителях, проблема существует. Они также подвержены опасности заражения вирусом гепатита В, и их печень подвергается реальному риску.
В число этих 10 % непременно входят жители стран ЮгоВосточной Азии, таких как Таиланд, которые любят традиционное блюдо из сырой рыбы — кой пла. Не стоит его пробовать: используемая рыба может быть заражена паразитами, которые провоцируют развитие рака печени. Для здравоохранения этих стран данная проблема стоит настолько остро, что населению предлагается систематический ультразвуковой скрининг.
Тем не менее, даже если дошло до стадии рака, не стоит терять надежды, ведь печень — это орган, обладающий потрясающей способностью к регенерации. После операции по удалению опухоли, то есть иссечению части печени, пораженной раком, оставшаяся здоровая часть органа берет на себя ее функции, и в результате печень восстанавливается.
В исключительных случаях, таких как агрессивное течение рака, тяжелый острый гепатит или запущенный цирроз, когда печень в конечном счете атрофируется из-за недостаточного количества клеток, остается единственная возможность в виде пересадки печени, в том числе от родственного донора. Ведь благодаря способности этого органа к регенерации донор, который отдает часть своей печени, через некоторое время полностью восстановит всю печень целиком. А реципиент получит шанс на новую печень в отличном состоянии. Отторжение происходит гораздо реже, чем при трансплантации других органов.
Печень очень толерантна и привычна к постороннему, ведь она ежедневно перерабатывает и перераспределяет питательные вещества, поступающие в нее извне.
В настоящее время ведутся исследования по созданию искусственной печени, которая может быть использована, пока пораженная печень регенерирует или пациент стоит в очереди на трансплантацию.
Другой вид исследований касается возможности пересадки человеку печени животного происхождения. В настоящее время это невозможно, потому что печень животного сразу же отторгается нашим организмом. Тем не менее можно предположить, что, модифицируя гены животного, мы добьемся совместимости его печени.
Когда дело касается печени, всякая надежда оправданна.
16. Мы все не равны
Многие из моих пациентов довольно регулярно употребляют спиртное, некоторые даже доходят до алкоголизма, но заболевания печени развиваются отнюдь не у всех из них. Вовсе не обязательно тот, кто больше выпивает, больше болеет. Вообще-то я знаю многих людей с алкогольным циррозом, которые утверждают, что пьют не больше, чем их сосед, у которого все в порядке со здоровьем. И я им вполне верю.
То же самое и с едой: при одинаковом питании мы толстеем по- разному и также по-разному теряем вес при соблюдении диеты, иными словами, наш метаболизм, то есть способ извлечения энергии из пищи, не одинаков. И не все мы становимся жертвами «болезни газировки», даже если едим такую же вредную пищу, как сосед.
Почему мы не похожи?
Взаимодействие факторов
Первая причина — различные воздействия, которым мы подвергаемся. Например, избыточный вес приводит к неравенству по отношению к алкоголю: при одинаковом потреблении алкоголя, по 2 бокала в день в течение короткого промежутка времени, полный человек, скорее всего, гораздо быстрее ощутит, что состояние его печени ухудшилось. Но бывают и исключения: есть любители спиртного с лишним весом, у которых все отлично.
Стрессом, как мы видели, тоже не стоит пренебрегать. В нашем обществе, которое живет все быстрее и поощряет культ успешности, стресс — это фактор, влияние которого постоянно растет. Стресс в сочетании с нездоровой пищей и алкоголем, объединив усилия, имеют все шансы прикончить несчастную печень, какой бы героической она ни была.
Следует также учитывать действие лекарств. Даже самых безобидных! Однажды ко мне пришел на прием пациент с гепатитом неизвестного происхождения: анализы показали, что он не вирусный. Ферменты его печени были очень высокими, около 1000 при нормальном уровне 40. Он был госпитализирован, и через несколько дней его заболевание прошло — так же внезапно, как и началось. Я был заинтригован и долго его расспрашивал. Он был не из тех, кто регулярно употребляет спиртное, но недавно устроил вечеринку и расслабился от души — пил два дня без перерыва. После чего очнулся с головной болью и, чтобы избавиться от нее, принимал долипран (парацетамол) — стандартную дозу в течение нескольких дней.
Парацетамол продается без рецепта и широко используется для снижения температуры или облегчения незначительной боли, в том числе у детей. Однако он, как и все остальное, что мы проглатываем, проходит через печень. При применении обычных доз это, как правило, не создает никаких проблем. Однако печень использует для обезвреживания алкоголя и парацетамола один и тот же пептид — глутатион. С их одновременным избытком печень моего пациента справиться не смогла: глутатион закончился, и у пациента развился лекарственный гепатит. В больнице мы до сих пор называем это «злоключением с парацетамолом»…
Некоторые, как и я, думают, что парацетамол может стать ядом, убивающим клетки, особенно вредным для печени с поражением, связанным с избыточным весом, так как в этом случае в организме наблюдается недостаток глутатиона.
Генетический фактор
Наше неравенство в плане здоровья обычно связывают с генетическим фактором. Но что касается чувствительности к алкоголю и нездоровой пище, то, как мы теперь знаем, гены здесь практически ни при чем.
Конечно, есть исключения, в частности врожденная непереносимость алкоголя, которая встречается у некоторых японцев и передается из поколения в поколение. У них отсутствует фермент, позволяющий превращать ацетальдегид — токсичный продукт переработки алкоголя — в уксусную кислоту. Следовательно, ядовитый ацетальдегид быстро и в больших количествах накапливается в организме. Как только такой человек употребляет алкоголь, он краснеет, потеет, у него учащается сердцебиение и начинает болеть голова. Людям с этой аномалией в каком-то смысле повезло: им становится настолько плохо после пары бокалов, что вряд ли они смогут употреблять спиртное регулярно и тем более в больших количествах!
Удивительное исследование было также проведено командой профессора Карен Караян Райан в Цинциннати, США, на мышах, которым проводили гастрэктомию — такую же операцию по уменьшению желудка, которую делают людям, страдающим ожирением, чтобы вызвать снижение веса. Одна группа мышей была генетически модифицирована — они лишились гена, кодирующего фарнезоидный X-рецептор (FXR), который участвует в метаболизме (обратном всасывании) желчных кислот, вырабатываемых печенью. В отличие от мышей из второй группы, которые имели этот ген и похудели после гастрэктомии, мыши из первой группы продолжали набирать вес, несмотря на операцию.
Микробиота
Микробиота кишечника, также называемая кишечной микрофлорой, — это совокупность микроорганизмов, бактерий, часто называемых микробами, которые обитают в нашей пищеварительной системе. Эти состоящие из единственной клетки крошечные живые существа настолько многочисленны (порядка ста тысяч миллиардов), что составляют 1,5 кг нашего веса, то есть весят столько же, сколько и печень. Они живут с нами в полном симбиозе, взаимодействуют с нашими печенью, мозгом и всем организмом, даже влияют на наше поведение. Они поддерживают наше здоровье, помогают переваривать пищу и укрепляют иммунитет.
Также они способны преобразовывать определенные токсичные продукты, которые мы поглощаем, делая их безвредными. А еще они производят множество соединений, которые позволяют им взаимодействовать с нашим мозгом. Именно из-за кишечной флоры мы часто говорим, что наш живот — это наш второй мозг!
В INSERM мне посчастливилось возглавить исследовательскую группу, которая занимается долгосрочными исследованиями. Некоторые из них касаются именно взаимодействий печени и микробиоты.
В середине 2000-х годов мы провели первое французское исследование взаимоотношений микробиоты с алкоголем. Одновременно я вел клиническую работу в больнице, что вносило в мою деятельность некую оригинальность. Никогда не забуду, как наматывал километры между моим отделением и исследовательской группой на улице Карне в Кламаре с пакетиками, заполненными калом пациентов, которые злоупотребляли алкоголем. Все были заинтригованы моими перемещениями, но высокая конкуренция и секретность, в которых проводились исследования, не позволяли мне никому объяснить то, что со стороны казалось странной причудой. Однако я знал, что нахожусь на верном пути, и стремился довести исследование до конца, хотя оно было долгим и часто вызывало досаду, ведь, прежде чем получить научное доказательство, приходится ждать результатов, подтверждать их, анализировать их снова и снова.
Мы разделили образцы кала на три группы: те, что принадлежали алкоголикам с печенью в хорошем состоянии, те, чьи «хозяева» имели легкое поражение печени, и, наконец, принадлежащие пациентам, чья печень была сильно повреждена алкоголем.
На первой стадии исследования стала очевидна связь между поражением печени и наличием определенных бактерий в желудочно-кишечном тракте. Но было неясно, как работала эта связь: заболевание печени влияло на бактерии, или конкретные бактерии вызывали поражение печени, или и то и другое одновременно?
На второй стадии исследования мы взяли бактерии, которые, как предполагалось, играли роль в возникновении поражения печени, и пересадили их мышам, выращенным в стерильных условиях, то есть никогда ранее не имевшим контакта с бактериями. Этот процесс у нас получил название «гуманизация мышей»[16]. Одной группе мышей ввели бактерии от пациентов с очень сильно поврежденной печенью, а другой группе — бактерии от тех, чья печень была в полном порядке. И тех и других животных мы заставили пить раствор спирта, и результаты оказались невероятными: мыши, которым были введены бактерии алкоголиков, страдающих заболеванием печени, заболели. Те, кто получил бактерии алкоголиков со здоровой печенью, остались здоровыми. Иными словами, чувствительность печени к алкоголю была передана мышам не генетически, а определенными бактериями, присутствующими в пищеварительной системе.
Также почти точно известно, что бактерии пищеварительного тракта вырабатывают различные вещества — как обладающие защитными свойствами, так и вредные, — которые попадают напрямую в печень. При равном количестве употребленного алкоголя, то есть одинаковом числе бокалов одного и того же типа напитка, один человек сохранит прекрасное здоровье, в то время как у другого может развиться серьезное, даже смертельное, заболевание печени. Так что дело не только в количестве, но и в том, каким образом печень и бактерии с ним справляются, — и это тоже один из факторов неравенства.
Влияние микробиоты касается не только алкоголя. В 2014 году израильская группа из Института Вейцмана провела замечательное исследование, посвященное воздействию подсластителей на сахарный диабет… опосредованное той самой микробиотой. В течение пяти недель мышам давали высокие дозы заменителей сахара, которые существенно изменили их пищеварительные бактерии. У них развился сахарный диабет. Экскременты этих мышей, содержащие измененную микробиоту, были собраны и пересажены другим мышам, не получавшим подсластители, — и у них тоже возник сахарный диабет. Параллельно проводилось исследование на людях: пятеро мужчин и двое женщин получали высокие дозы сахарина в течение одной недели. Семи дней хватило, чтобы у четырех из них развилась инсулинорезистентность — к счастью, временная.
Можно предположить, что и лишний вес тоже связан с тем, что присутствующая в пищеварительном тракте микробиота недостаточно разнообразна. Как правило, пищеварение работает лучше, когда бактерий много и они хорошо проводят время!
Микробиота также влияет на наше поведение: она толкает нас к выпивке! Зависимость — это непреодолимое и постоянное желание употреблять какой-то продукт, от которого невозможно избавиться, несмотря на все усилия. Здесь мы говорим об алкогольной зависимости, но она также может быть связана и с табаком, и с героином, и даже с азартными играми и т. д. Мы знаем, что отказаться от зависимости всегда сложно. Отсутствие силы воли? На самом деле последние исследования показали, что в наше аддиктивное поведение вносят вклад кишечные бактерии. Некоторые из них могли бы облегчить выход из зависимости, производя соединения, которые изменяют пути передачи нервных импульсов: в этом случае наш желудочно-кишечный тракт снова оправдывает свое название «второй мозг»…
Я считаю нужным привести здесь данные исследования бельгийской группы Изабель Леклерк и Патриса Д. Кани. Люди, имевшие пристрастие к спиртному, были разделены на две группы в соответствии с оценкой в баллах их степени зависимости (желание подойти к бутылке с алкогольным напитком, тревога, связанная со спиртным…). Так называемые баллы, характеризующие тяжесть алкоголизма, коррелировали с кишечной проницаемостью: чем больше степень патологической проницаемости кишечника для определенных токсинов и бактерий, тем менее избирателен он в отношении того, что будет проходить через воротную вену к печени. Захваченная врасплох печень оказывается не в состоянии отфильтровать все вредные вещества, которые попадают в нее. Эти баллы также оказались связаны с присутствием определенных бактерий в кишечнике.
Возможно, направив усилия на проницаемость кишечного барьера и на наши кишечные бактерии, мы сможем снизить риск рецидива алкоголизма у людей, которые прекратили пить. Можно предположить, что и другие виды зависимости — алкоголь, сахар, секс, табак — имеют более или менее сходные физиологические механизмы.
Печень подобно «третьему мозгу» вовлечена в этот феномен, связанный с зависимостью. Поскольку она посылает в головной мозг белки, чтобы сообщить, что у нее достаточно углеводов или, наоборот, что ей нужно еще, возможно, она играет определенную роль и в других видах зависимости. Здесь научные знания, которыми мы располагаем в настоящее время, заканчиваются, но я практически уверен, что однажды эта роль будет изучена глубже и что у нас появятся способы ее доказать. Мы уже выяснили, что аминокислоты некоторых белков печени играют роль нейромедиаторов, которые влияют на наше настроение. А значит, и на наши пристрастия. Именно над этими темами сейчас работает моя группа.
Таким образом, перед нами открываются огромные терапевтические перспективы. Они, несомненно, будут реализованы через несколько лет, но пока исследования находятся на начальном этапе. В настоящее время они проводятся на мышах, но их результаты, разумеется, предстоит спроецировать на людей. Ведь, как я часто говорю, мы очень большие мыши и пока не знаем, как будет реагировать на такие вмешательства наш гораздо более сложный организм.