Для того чтобы досконально объяснить вам технологию, которая, судя по всему, если и не принесет человечеству полную и окончательную победу над раком, то совершенно точно сильно изменит направление развития методов лечения, нужно освоить немного терминов.
Лимфоциты – это главные клетки иммунной системы. Они играют ключевую роль в сложнейшем процессе развития иммунного ответа на инфекции и вообще на присутствие в организме чужеродных частиц. Существует несколько типов лимфоцитов, и каждый выполняет свои специфические функции.
Большинство лимфоцитов составляют Т-лимфоциты. Их назвали так потому, что эти клетки после своего образования в костном мозге дозревают в тимусе, или вилочковой железе, расположенной в верхней части грудной клетки. Среди Т-лимфоцитов есть «киллеры», непосредственно уничтожающие чужеродные клетки, а есть и разнообразные регуляторные лимфоциты (помощники, подавители и другие), которые направляют действие других лимфоцитов, контролируют продолжительность и силу иммунного ответа.
Не менее важны для организма B-лимфоциты, роль которых в иммунном ответе очень многообразна. Они отвечают за выработку антител (так называемый гуморальный иммунитет), а также могут превращаться в клетки памяти, благодаря которым при повторном заражении одной и той же инфекцией возникает быстрый иммунный ответ.
Известны также NK-клетки («клетки-киллеры»), которые нужны для уничтожения в организме патологических клеток, прежде всего опухолевых или же зараженных вирусами.
На картинках в научных журналах Т-лимфоциты выглядят как сверкающие синие звезды: такими их видят ученые через свои мощные микроскопы. На обывательском уровне про Т-лимфоциты (или Т-клетки) следует знать, что они – родом из гемопоэтических, то есть кроветворных, клеток. Главное, что есть у Т-лимфоцитов – их рецепторы и поверхностные маркеры, которые играют важную роль в том, как организм реагирует на болезни. Это называется «приобретенный имунный ответ»: Т-клеточные рецепторы и маркеры распознают чужеродные клетки, которые несут губительные антигены и мобилизуют всю боевую армию организма – моноциты, NK-клетки и другие – на борьбу с врагом. В этом смысле важнейшая часть Т-лимфоцитов, ответственная на распознавание антигенов – Т-клеточный рецептор: поверхностный белковый комплекс. С его помощью клетка распознает опасность, и он «нажимает» кнопку тревоги, обнаруживая в организме сбой, связанный, например, с онкологическим заболеванием. Однако раковые клетки столь хитры, что умеют усыплять бдительность Т-клеточного рецептора: растут и размножаются. Идея ученых изначально состояла в том, чтоб разбудить «стража» и образумить больной организм собственными силами несколько оставшихся здоровых лимфоцитов забирают у пациента и снабжают новым рецептором, благодаря которому лимфоциты начинают «видеть» опухолевые клетки.
Как и в большинстве открытий XXI века, важнейшую роль в развитии CAR T сыграло открытие ДНК, за которое в 1962 году Джеймс Уотсон, Фрэнсис Крик и Морис Уилкинс получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине.
Расшифровка ДНК дала ученым представление о том, что «главная загадка и секретный код человеческой жизни» – это на самом деле длинная-предлинная молекула, которая состоит из отдельных элементов цепочки, «сшитой» специальными ферментами. Следующий шаг – новое открытие: отдельные элементы цепочки ДНК можно, воздействуя с помощью специальных ферментов, «вырезать», а другие, наоборот, «вставить», моделируя, по сути, саму природу. «Это чем-то похоже на кулинарию: если ты полил соду лимоном, она зашипит, – как ни в чем не бывало комментирует профессор Масчан, – так и с ДНК: с помощью отдельных ферментов можно «вырезать» или «выжигать» целые фрагменты цепочки и вставлять на их место другие, новые».
Незадолго до открытий Уотсона, Крика и Уилкинса англичанин Питер Медавар, тоже лауреат Нобелевской премии 1960-го по физиологии и медицине, главные работы которого посвящены росту и старению организма, открыл явление иммунотолерантности и описал гены антигены и то, как организм «пропускает» смертельную опасность, принимая «своих» за «чужих» и наоборот.
Затем, в 1970-х, ученым удалось впервые вырастить искусственную B-клетку, способную вырабатывать антитела против конкретных микробов.
Но в это же самое время совершенно в другом месте и с другим человеком произошла мистическая история, каких много в войне против рака: в израильских МАГАВЕ – погранвойсках – служил парень, подрабатывавший в свободное время в соседнем с частью кибуце пчеловодом. Парня звали Зелиг Эшхар. Служить ему нравилось, пчелы – увлекали. О будущем Эшхар, можно сказать, особенно не задумывался. Но однажды в рамках просветительской кампании среди солдат срочной службы в часть приехал лектор, рассказавший пограничникам о молекулярной биологии. Весь взвод под рассказы о клетках спал. А Эшхар вскочил, схватил лектора за лацкан пиджака и страстно потребовал немедленно отвести его туда, где обо всем рассказанном можно будет узнать больше. Вежливый лектор в ужасе пожал плечами и уехал. Взволнованный Эшхар попросил у секретаря кибуца выдать ему в срочном порядке разрешение на учебу в университете, ему отказали. «Есть очередь, записывайся и будешь в ней последним», – сказали ему. Эшхар не растерялся: бросил кибуц и уехал в Иерусалим учиться. Где-то к концу учебы, по словам самого Зелига Эшхара, его стали одолевать мысли о том, что иммунная система человека, по идее, сама должна уметь уничтожать больные клетки, надо только помочь ей. В конце 1980-х Эшхар придумал, что можно взять кусочки Т-клеточного рецептора, кусочки сигнальных молекул, кусочки антитела и соединить их в одну структуру. Иными словами, на уровне гена сделать синтетическую (искусственную) молекулу, которой в природе не существует, но которая не будет чужеродной. Эшхар предложил лечить рак генетической перезагрузкой крови. Он, прошедший израильскую армию, сравнивает разработанное им средство с армией и спецназом: обычные противораковые лекарства – большая армия, генетически измененные клетки – спецназ. Они атакуют клетки рака и уничтожают их.
Мы сидим с профессором Михаилом Масчаном в столовой Центра имени Димы Рогачёва. На столе – несколько опустошенных кружек с кофе и исписанные листы бумаги со странными картинками, кружочками, усиками, выходящими из них и стрелочками, соединяющими все эти геометрические фигуры Масчан пытается разъяснить мне принцип действия CAR T-клеточной терапии. У меня за плечами – физико-математическая школа, где химию и биологию нам преподавали скудно. И понимать мне Масчана – непросто. Мне кажется, что еще немного профессор станет объяснять мне всё по слогам. Но он вроде держится, просто говорит медленно и все время рисует: «Смотри, Т-лимфоциты играют важнейшую роль в распознавании и уничтожении чужеродных клеток. Но сами по себе они недостаточно сильны и специфичны, чтобы справляться с опухолями. Поэтому у Эшхара и возникла идея их генно-инженерной модификации: требовалось улучшить распознавание опухолевых клеток и усилить иммунный ответ».
Технически дело выглядит так: у больного раком пациента из крови забирается определенное количество Т-лимфоцитов. Затем их «перепрограммируют» вне человеческого тела, вводя искусственную ДНК. В результате на поверхности «своих» Т-лимфоцитов вместо прежних, обычных белков-рецепторов оказываются новые, ранее не существовавшие в природе белки. Это и есть химерные антигенные рецепторы (CAR). Они как бы собраны из разных частей – отсюда и название «химерные».
За счет той части, которая находится с внешней стороны иммунной клетки, химерный рецептор получает способность очень точно узнавать нужные опухолевые клетки. А «внутренние» части отвечают за работоспособность лимфоцитов. Ведь Т-лимфоциты должны не просто активироваться при контакте с мишенью, но и сохранять свою активность в течение многих недель, чтобы за это время справиться с опухолью.
Некоторое время смотрю на Масчана, пытаясь переварить информацию: в крови каждого из нас плавает миллиард лимфоцитов и у каждого есть Т-клеточные рецепторы со своими многочисленными специфическими навыками – какие-то распознают цитомегаловирус, какие-то вирус Эпштейна-Барр, какие-то – другие вирусы, которые еще даже, может, и не открыты. Это называется «репертуаром специфичностей», с его помощью наш организм более-менее умеет справляться со всякими микробами. Среди прочих есть Т-лимфоциты, которые «заточены» на то, чтобы бороться с опухолью, уничтожать ее на корню.
«А как они ее уничтожают?» – вдруг спрашиваю я. Мне важно представить себе эту войну наглядно. Масчан смеется: «Если грубо, то Т-лимфоцит буквально физически подползает к врагу и плюется веществом, которое запускает смерть микроба или раковой клетки. Называется этот процесс клеточной цитотоксичностью. Представляешь, один лимфоцит может уничтожить тысячи мишеней».
«Круто», – выдыхаю я в каком-то детском восторге. Масчан остужает мой пыл: «Беда в том, что Т-клеточные рецепторы довольно сложно устроены и мы не умеем пока делать Т-клетки для каждого конкретного микроба».
«Но что-то же ты сейчас делаешь?» – «Пойдем», – говорит Масчан, и мы идем длинным солнечным коридором Центра Рогачёва в научную часть. Там «чистая» зона за двумя дверями. Там в похожей на обувной шкаф металлической штуковине Масчан перевоспитывает Т-лимфоциты.
Первый значительный успех CAR T случился в 2011-м. Тогда в США умирающую пациентку с лимфобластным лейкозом при помощи новой технологии удалось вывести в ремиссию: ее клетки при помощи специального искусственного вируса изменили, встроив в них специальную конструкцию, которая велела им распознавать раковые клетки.
(Вирус во всей это схеме необходим как раз потому, что именно он лучше всех умеет проникать в клетку и встраивать туда свою ДНК; сделав дело, вирус не размножается и не ведет себя, как вирус, фактически он – тоже искусственная конструкция, сделанная, как правило, на базе вируса иммунодефицита человека.)