Это была рядовая научная конференция на Лонг-Айленде, в Колд-Спринг-Харбор Лаборатории. Спикер, выступавший перед Арнольдом Левиным – тогда считавшимся среди серьезных ученых, мягко говоря, чудаком – рассказал, что выделил и прочел ген р53 человека, имеющего рак прямой кишки, и что обе копии гена рака р53 в клетках прямой кишки мутировали, что доказывает, что р53 – это ген-возбудитель опухоли. Потом была очередь Левина. «Они встретили меня позевывая, – вспоминает профессор. – Но я взял себя в руки и сухо рассказал о том, что, когда мы совместили нормальный, немутантный р53 с онкогеном, р53 предотвратил превращение нормальной клетки в опухолевую. То есть я предоставил доказательства того, что р53 подавляет развитие опухоли. Это были неоспоримые доказательства, и они слушали конец моего выступления раскрыв рот. А когда я закончил, все встали и стоя аплодировали». Одумавшиеся ученые в итоге так и назвали ген р53: «страж генома».
P53 – сторожевой пес клетки, который следит за тем, чтобы мы жили без рака. Едва почувствовав, что ДНК в клетке повреждена, р53 подает ей сигнал – совершить самоубийство (апоптоз) или навечно лишиться права на деление. Вот почему в клетках всех видов рака р53 оказывается выключен тем или иным способом: при живом и нормально действующем р53 раку не возникнуть.
«Самоубийство, или самокастрация клетки, оказавшейся «плохой» (с поврежденной ДНК), – альтруистический акт заботы о безопасности клеточного социума. Клетка гибнет, чтобы ее потомки не навредили обществу здоровых клеток. А решение принимает как раз р53, который тем самым выполняет роль клеточной совести. Понятно, что совесть и преступление несовместимы, и чтобы стать преступником, надо потерять совесть», – заключает Левин.
С момента понимания настоящей функции р53 у ученых-онкологов всего мира появился новый Священный Грааль – нечто, способное сохранить или воссоздать р53. Если бы это было возможно, то мы, как персонажи компьютерной игры, стали бы неуязвимы. По крайней мере, с точки зрения рака. Беда в том, что до сих пор, спустя 25 лет со дня триумфа профессора Левина, такое универсальное средство всё еще не найдено. Воссоздание потерянной функции р53 – трудная задача. Поэтому первые противораковые лекарства, созданные на основании точного знания свойств раковой клетки (а не путем эмпирического перебора, как создавались лекарства в прошлом), бьют по более простым и доступным мишеням. Такими «легкими» мишенями стали онкогены: ведь их-то надо не воссоздавать, а подавлять, что гораздо проще: ломать – не строить!
И то, что теперь, в XXI веке, стали появляться и уже используются в повседневной медицинской практике лекарства, разработанные и созданные на основе знания о специфических раковых генах, это триумф технологий, основанных на научных открытиях. После феноменального гена, выявленного 50 лет назад, появился и был описан маркерный признак заболевания. Ген был исследован, с помощью сложнейшего компьютерного дизайна придумали лекарства, которые должны точно подходить к продукту этого гена, к той части белка, которая обуславливает его активность. И получили желаемый результат: раковые клетки погибли. Такого не было никогда. До этих пор фармацевтическая наука работала совершенно иначе. Именно так, впервые в онкологии, на примере одного вида рака – хронического миелолейкоза – был создан новым «таргетным» способом (от английского target – «мишень») революционный препарат, действующий на продукт онкогена опухолевой клетки. Официальное фармацевтическое название «Иматиниб».
Профессор Левин, разумеется, совершенно счастлив. «Открытие р53, онкогенов и последовавший за этим прорыв в области молекулярной фармакологии – это настоящее чудо, именно тот случай, когда в онкологической области уместно говорить о чудесах. Чудесах рукотворных, – с гордостью рассказывает он. – Судите сами, когда создали «Иматиниб», то 90 процентов больных, шансы которых раньше были неутешительными, стали жить, жить, жить и жить. Фактически люди перестали умирать от хронического миелолейкоза. Он стал излечим в одно мгновение, как по мановению волшебной палочки».
Доктора и больные хроническим миелолейкозом всего мира знают это спасительное лекарство под торговым именем «Гливек». Он праотец новой антираковой терапии XXI века, главный принцип которой: если знаешь, какой белок поломался и толкает клетку в злокачественную сторону, назови его мишенью и стреляй в нее. Отныне ученые будут подбирать конкретное лекарство к конкретному раку. Первые кандидаты на излечение – те виды онкологии, о которых достоверно известно, какая именно поломка гена их провоцирует.
Идея таргетной терапии рака и нахождения мишеней состоит в точном определении того, от чего опухолевая клетка стала зависимой, без чего она не может жить. Это «что-то» ей было необходимо для бесконтрольного деления, вся ее физиология подстроилась под то, чтобы жить с этим. Это «что-то» надо найти и отнять, сделав ее жизнь несносной. Как, например, запретив спиртное, мы не сильно повредим непьющим и малопьющим людям, а вот алкоголика можем довести до самоубийства. Поэтому мишенью является то, от чего опухолевая клетка зависима, а нормальная – нет. Впрочем, нельзя слишком обольщаться: редко когда удается вылечить рак одним ударом – лекарством против одной мишени. Почти всегда рак сначала поддается, но потом в его недрах возникают клетки, устойчивые к применяемой терапии, и рост опухоли продолжается на фоне таргетного препарата. Не давай алкоголику водки – будет пить тормозную жидкость или научится варить самогон. Что же делать? Создавать лекарства против разнообразных мишеней и применять их в комбинации, чтобы лишить опухолевую клетку возможности маневра.
Об этих лекарствах не меньше пациентов мечтают их доктора. «Можно провести аналогию с плодами, которые висят низко и высоко. Вот одна мутация, против нее нашли лекарство, ее заблокировали, болезнь прошла, – рассуждает Михаил Ласков. – Мы сорвали плоды, которые висят низко. Самый хороший пример – хронический миелолейкоз, от которого все умирали, а потом придумали «Гливек», и большинство теперь живут. Но таких низко висящих плодов мало, осталось то, что висит высоко, их просто не сорвешь. Хотя по отдельным заболеваниям случаются прорывы, в последнее время, например, по меланоме: раньше была иммунотерапия, на которой жили пять месяцев, а сейчас три года. Мы не знаем, может, и больше будут жить. Но мне кажется, мы все ближе к пониманию, что одного универсального средства победы над раком нет и быть не может. Чудо-таблетка невозможна, как это ни печально».
Но реальные успехи в области поисков, создания и, главное, воплощения и массового производства лекарств нового принципа действия есть. Для посвященных людей они ощутимы. Мы с вами пока лишь с трудом можем вообразить грядущую фармацевтическую революцию в мире онкологии. И главный вопрос, который тревожит всех: сколько ждать? Год? Два? Десять? Или пятьдесят лет?
По словам профессора Алексея Масчана, победа над раком не может быть осуществлена с помощью одного лекарства, с помощью какого-то класса лекарств, с помощью одного воздействия. «Я могу совершенно точно сказать, что победа будет. Но это будет не тотальная разовая победа, а будет выигрыш у рака одной партии за другой, – говорит Масчан. – Ведь посмотрите, каким образом идет наше сражение с раком (которое, хочу заметить, мы на самом деле выигрываем, пусть вам и не кажется это таким уж очевидным): это случается такими, я бы сказал, кластерами событий. Происходит накапливание информации, затем следует открытие, и медики с помощью новых методов закрепляют успехи на отвоеванном участке. Потом опять долгое ожидание. Так, например, больным, которые заболели 40 лет назад, нужно было продержаться 20 лет. Тем больным, которые заболели, допустим, хроническим миелолейкозом 15 лет назад, нужно было продержаться три года. А некоторым из тех, кто заболел недавно, нужно было подождать всего пять лет, чтобы получить доступ к тому же «Гливеку» и жить дальше, сколько угодно долго. Заболей они десять лет назад – шансов бы не было».
Профессор Масчан, тонкий, внимательный и принимающий близко к сердцу каждого пациента детский доктор, сам очень хотел бы верить в то, что даже эти его слова приближают счастливый момент появления на свет всех тех препаратов, которых ждут и боятся не дождаться его маленькие пациенты, их родители, бабушки и дедушки. Он ведь тоже человек. У него есть пожилые родители и маленькие дети. Он за них боится. И для себя лично едва ли не ежедневно отвечает на вопрос о том, сколько надо будет продержаться пациентам сегодняшним до того дня, когда каждый столкнувшийся с раком человек будет уверен: у медицины есть что ему предложить. И это «что-то» – со стопроцентной гарантией. «Есть лекарства, которые уже кому-то подходят и могут продлить жизнь, дать время на ожидание, – говорит он. – Есть такое лекарство, которое еще совсем далеко, в лаборатории. И сколько лет, сколько усилий и сколько денег будет потрачено на его создание, никому не известно». Алексей Александрович замолчит на полуслове. И несколько секунд будет безмолвно разводить руками, пытаясь найти еще немного аргументов, чтобы убедить и себя и меня: надо ждать, надо верить. Я много лет дружу с профессором Масчаном и со многими другими прекрасными российскими докторами. Я, конечно, точно не знаю, но могу себе представить, каково это: понимать, что ты не можешь кому-то помочь только потому, что наука не всегда поспевает за болезнями. И каково это, спустя годы осознавать: а вот этого пациента сейчас я бы спас. А вот у этого был бы шанс.
Но ни сократить время исследований, ни отмотать годы назад не под силу ни одному доктору. Однако каждый хороший врач помнит всех тех, кого мог бы вылечить. Сейчас. А раньше не сумел.
Об этом мне как-то рассказала профессор Рашида Орлова. Случайная история, пришедшаяся к слову, показалась мне достаточно важной иллюстрацией к тому, как болезненно врачи-онкологи воспринимают ограниченность своих ресурсов в условном «вчера» и как переживают о том, что все сегодняшние знания в этом «вчера» не были применимы. Итак, рассказ Рашиды Орловой.